Cancer cell揭示癌癥的主控蛋白

日期：2013-05-15 09:52:48

一類很快就將進入測試階段的藥物抑制劑，被預(yù)計只能使有限數(shù)量具有EZH2蛋白突變的B細胞淋巴瘤（B-cell lymphomas）患者受益。然而來自Weill Cornell醫(yī)學院的研究人員領(lǐng)導的一個研究小組現(xiàn)在報告稱，這些藥物實際上有可能幫助到更廣泛的淋巴瘤患者群。

發(fā)表在《癌細胞》（Cancer Cell）雜志上的這項新研究，發(fā)現(xiàn)這些藥劑抑制的EZH2蛋白在B細胞中是一種強有力的調(diào)控分子，并且是這些免疫細胞中一個重要的癌癥驅(qū)動因子。

該研究的首席研究員、Weill Cornell醫(yī)學院Ari Melnick博士提出，將一種EZH2抑制劑與另一種相關(guān)靶向治療相組合，或許可以為濾泡淋巴瘤（一種當前無法治愈的癌癥）提供一種更好的療法，并為至少三分之一的彌漫性大B細胞瘤患者提供一種替代化療的無毒性治療方法。由于這兩種淋巴瘤占據(jù)了成人淋巴瘤的70%，Melnick相信這種新療法將有可能幫助到更廣泛的淋巴瘤患者群。

Melnick 博士說：“我們的研究表明，這些抑制劑非常的有效。對此我持很樂觀的態(tài)度。研究人員曾經(jīng)認為EZH2抑制劑只能幫助EZH2基因突變的患者，他們只代表了一小部分的淋巴瘤患者。我們發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)的淋巴瘤都依賴于正常的EZH2，而不只是突變的EZH2。”

腫瘤細胞依賴EZH2主調(diào)節(jié)子

新研究旨在了解B細胞中正常和突變EZH2的功能——盡管研究人員已對這一蛋白開展了10多年的研究，對于這一基本信息卻仍然不是很清楚。

B細胞的作用是生成對抗入侵微生物的抗體。生發(fā)中心B細胞能夠生成最強大的抗體類型，研究人員發(fā)現(xiàn)EZH2是免疫系統(tǒng)生成這類B細胞的必要條件。

生發(fā)中心B細胞可極其快速地分裂，設(shè)法生成高親和力抗體，幫助對抗入侵感染。由于我們與微生物相接觸，這一過程持續(xù)地發(fā)生。

Melnick 博士說：“大多數(shù)B細胞淋巴瘤都是由于生發(fā)中心B細胞所引起。生發(fā)中心是淋巴瘤形成的發(fā)動機，其原因在于生發(fā)中心B細胞分裂極其極其快速，同時導致了它們的抗體基因突變。不幸的是，當這種情況發(fā)生之時，許多其他的基因也發(fā)生了突變，最終導致了淋巴瘤形成。”

結(jié)果表明，生發(fā)中心的B細胞行為受到EZH2的調(diào)節(jié)。“EZH2是一個主調(diào)控蛋白，它關(guān)閉了阻止細胞分裂的剎車，因此使得細胞能夠無休止的分裂，”Melnick博士說。

EZH2還具有另一種功能，Melnick認為“它是非常令人驚訝的，也許更加的重要。”

Melnick說：“它可以防止生發(fā)細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭贵w分泌細胞。事實上，在正常免疫系統(tǒng)中EZH2阻止了B細胞離開生發(fā)中心，這使得這些細胞能夠繼續(xù)進行持續(xù)快速的細胞分裂，直至免疫系統(tǒng)喊停。然后EZH2停止發(fā)揮作用，B細胞形成抗體分泌細胞，將抗體送入到血液循環(huán)中，對抗感染。”

有趣的是，EZH2突變使得它能夠更為有效地促進生發(fā)中心B細胞分裂，并持久地將它們鎖定在這一行為中。Melnick博士補充說，大多數(shù)起源于生發(fā)細胞B細胞的淋巴瘤都依賴于EZH2維持生長，不管EZH2是正常或是突變。

Melnick 博士說：“生發(fā)中心細胞絕對需要EZH2，由生發(fā)中心細胞所引起的淋巴瘤繼承了這種需求，不管EZH2是否突變。我們發(fā)現(xiàn)，不只是小部分的具有EZH2突變的患者是這些抑制劑的候選者。實際上大多數(shù)的淋巴瘤都起源于生發(fā)中心B細胞，代表了絕大多數(shù)的患者。”

研究人員報告稱，開發(fā)了一種新型的高度特異的EZH2抑制劑，并測試了它對于廣泛淋巴瘤細胞的效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)它對生發(fā)中心來源的淋巴瘤尤其有效，不管它們是否有EZH2突變。

“EZH2舉例說明了一個非常重要的癌癥新觀點：腫瘤細胞起源的正常細胞類型所依賴的主調(diào)控因子，對于腫瘤細胞同樣至關(guān)重要，”Melnick博士說。

根據(jù)研究人員所說，該研究的另外一層意義在于，將EZH2抑制劑與BCL2靶向藥物（也進入臨床測試中）組合起來，有可能獲得更強大的協(xié)同效應(yīng)。

“EZH2和BCL2突變，往往一起在生發(fā)中心起源的淋巴瘤中出現(xiàn)。在我們的研究報告中，我們證明事實上這兩個基因協(xié)同作用驅(qū)動了生發(fā)中心B細胞生成淋巴瘤，因此采用聯(lián)合療法抑制兩個基因，有可能是一種非常強有力的治療方法。事實上，相比于單獨用藥，將EZH2抑制劑與BCL2抑制劑組合在細胞和動物模型中取得了更好的效應(yīng)。”這些研究結(jié)果為將組合靶向性治療轉(zhuǎn)化用于治療難治性淋巴瘤患者鋪平了道路。