Nature：核受體結(jié)構(gòu)挑戰(zhàn)老觀點

日期：2013-03-19 09:14:04

青年發(fā)病的成年型糖尿病（MODY1）是一種罕見的糖尿病，這種疾病患者的HNF-4α蛋白發(fā)生了可遺傳的突變。在肝臟和胰腺中HNF-4α負責控制基因表達，按照機體需要啟動或關(guān)閉基因。現(xiàn)在，研究人員首次明確了HNF-4α蛋白的完整三維結(jié)構(gòu)，并且在該蛋白中發(fā)現(xiàn)了新的結(jié)合域，文章發(fā)表在今天的Nature雜志上。這項研究不僅有助于人們進一步了解HNF-4α的作用機制，還為人們提供了開發(fā)MODY1治療藥物的新靶標。

“此前，HNF-4α及相關(guān)核受體的結(jié)構(gòu)研究都只是針對蛋白的一部分，”文章的資深作者，Sanford-Burnham糖尿病和肥胖研究中心的Fraydoon Rastinejad教授說。“許多人認為這些蛋白不同結(jié)構(gòu)域之間是松散無關(guān)聯(lián)的，因此只對HNF-4α的不同片段進行研究。但我們發(fā)現(xiàn)事實并非如此，HNF-4α結(jié)構(gòu)域之間高度有序而且相互關(guān)聯(lián)，這種組織形式將幫助我們進一步理解MODY1，并推動相關(guān)治療藥物的開發(fā)。”

Rastinejad的研究告訴人們，為何改變HNF-4α蛋白結(jié)構(gòu)的可遺傳突變會有如此大的破壞力。這種會引發(fā)MODY1的突變，通常出現(xiàn)在HNF-4α蛋白的一個特殊小區(qū)域中，該區(qū)域距離DNA結(jié)合域還很遠。Rastinejad及其團隊發(fā)現(xiàn)，盡管相距甚遠，該突變還是能將信號傳遞到DNA結(jié)合域，導致HNF-4α發(fā)生功能故障，而引發(fā)MODY1。

研究人員還在HNF-4α蛋白中發(fā)現(xiàn)了可以作為藥物靶標的新區(qū)域。與其他核受體類似，HNF-4α具有結(jié)合天然信號分子的區(qū)域，這些區(qū)域可以作為合成藥物的靶標。不過這項研究顯示，該蛋白的其他結(jié)構(gòu)域也可以作為藥物靶標。這是因為HNF-4α的不同結(jié)構(gòu)域之間存在相互交流，研究人員認為結(jié)合在遠端結(jié)構(gòu)域的藥物，仍然可以影響該蛋白與DNA的結(jié)合。

“我們正在與同事合作篩選大型化合物文庫（約含有三十萬種化合物），來尋找分子與我們新發(fā)現(xiàn)的區(qū)域結(jié)合，”Rastinejad說。“這種分子將有望使MODY1患者的HNF-4α恢復DNA結(jié)合能力。這樣的話，即使無法修復突變，我們?nèi)耘f可以通過藥物，挽救該受體與DNA緊密結(jié)合的能力。”

核受體的新認識HNF-4α屬于一種特殊的蛋白類型，被稱為核受體。這種蛋白在細胞中與DNA結(jié)合，根據(jù)外界信號控制著無數(shù)基因的啟動和關(guān)閉。核受體是理想的藥物靶標，它的一部分負責結(jié)合DNA，而另一個部分具有與信號分子結(jié)合的區(qū)域，與這些區(qū)域結(jié)合的藥物，就可以控制核受體從而影響基因表達。

迄今為止，許多研究人員還認為絕大多數(shù)核受體就像一串穿線的珠子。每個珠子（蛋白結(jié)構(gòu)域）都有一個功能，但穿在彼此之間的線是松散的。現(xiàn)在，Rastinejad及其團隊指出，HNF-4α結(jié)構(gòu)域之間其實是協(xié)調(diào)有序的，一個接收到信號的結(jié)構(gòu)域能夠?qū)⑿盘杺鬏數(shù)降鞍椎倪h端區(qū)域。Rastinejad指出，這些結(jié)構(gòu)域之間存在彼此交流。

HNF-4α主要存在于肝臟和胰腺細胞，它依據(jù)器官的需要調(diào)節(jié)基因的活性。HNF-4α參與控制著碳水化合物代謝、葡萄糖調(diào)控、胰島素合成以及許多其他的重要過程。換句話說，全靠HNF-4α肝臟和胰臟才能實現(xiàn)各自的功能。