Cell子刊：泛素連接酶與線粒體完整性
日期：2013-03-05 10:22:02
慕尼黑大學LMU的研究人員發現了一個與帕金森病有關的新通路，該信號傳導通路受parkin調控，能夠防止神經細胞在壓力條件下死亡，文章發表在Cell旗下的Molecular Cell雜志上。Parkin是一種與帕金森病有關的RING-between-RING-type E3泛素連接酶，具有廣泛的神經保護性功能。
帕金森病是最普遍的一種行動障礙，也是排在阿爾茨海默癥后的第二大神經退行性疾病。帕金森病的病理學特征是，中腦黑質區域中的多巴胺能神經元損失，影響了患者的運動控制力。其典型臨床癥狀包括：靜止性震顫、肌強直、行動遲緩和平衡障礙。人們發現，約有10%的帕金森病是由特定基因突變引起的，parkin基因就是其之一。
“科學家們對帕金森相關基因特別感興趣，因為研究這些基因的功能和故障，能夠揭示帕金森病背后的致病機制，”LMU大學的Dr. Konstanze Winklhofer說。此前，Winklhofer及其同事曾發現，parkin能夠在多種壓力條件下，保護神經元免于死亡。而在這項研究中，他們發現parkin的功能喪失，明顯損害了線粒體的完整性和活性，并由此揭示了parkin保護神經細胞的分子機制。線粒體是非常重要的細胞器，負責為細胞提供能源。
“我們發現，parkin的神經保護活性背后，存在一條新的信號通路，”Winklhofer說。該通路將NF-B信號傳導與線粒體的完整性聯系起來，其核心成員是蛋白NEMO（NF-B essential modulator），該蛋白是標準NF-B信號傳導所必需的。
研究顯示，Parkin蛋白能夠促進NEMO的泛素化，通過酶促反應為其添加一條泛素鏈。隨后，NEMO激活了一個信號級聯，通過響應NF-B信號的啟動子元件，影響特定基因的表達。研究人員發現，這一通路的目標之一就是線粒體鳥苷三磷酸酶OPA1，該基因的轉錄會被上調。而OPA1蛋白能夠維持線粒體的完整性，并防止壓力誘導的神經細胞死亡。
“我們認為，在受到壓力的細胞中，激活上述信號通路或者提高OPA1的合成，將有助于相關疾病的治療，”Winklhofer指出。除了帕金森病以外，還有一些其他神經學疾病也與神經元損失有關，研究人員認為這一新信號通路很可能也牽涉其中。
現在，研究人員正在開展進一步研究，尋找受新通路調節的其他分子，并將其作為潛在的治療靶標。
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