Nature醫學：癌癥疫苗為什么不靈
日期：2013-03-05 10:21:03
人們一直致力于開發能夠激活免疫系統的癌癥疫苗，但這樣的嘗試多數以失敗告終。德克薩斯大學MD Anderson癌癥中心的研究人員發現，這是因為許多疫苗中的固有成分，使本應攻擊腫瘤的殺傷性T細胞調轉槍頭，在接種位點不斷發動攻擊。這項研究發表在Nature Medicine雜志上。
“疫苗會刺激機體產生準備攻擊癌癥的T細胞，因此接種后血液中會出現大量T細胞。但我們發現只有少數T細胞去攻擊腫瘤，而大多數T細胞都聚集在接種位點，”文章資深作者Willem Overwijk博士說。
這種情況下，不僅腫瘤基本毫發無傷，注射位點還會因為免疫應答過度而受損。研究團隊發現，這主要是由福氏不完全佐劑（IFA）引起的，該佐劑以礦物油為基礎，在疫苗開發中被廣泛使用以增強免疫應答。
“與觸發免疫應答的抗原一起，IFA能在接種位點逗留三個月，” Overwijk說。“T細胞會持續對其發動攻擊，并分泌趨化因子來呼叫增援。但IFA是無法戰勝的，因為T細胞不能殺死礦物油。”這最終會導致T細胞死亡。“接種位點出現大量受損組織和抗原，越來越像病毒感染，”Overwijk說。
鹽佐劑替代IFA“我們在黑色素瘤疫苗中，用以鹽為基礎的佐劑替代IFA，結果成功在小鼠中逆轉了T細胞的活動，” Overwijk說。“這時，大多數T細胞聚集在腫瘤中使其收縮，而接種位點的T細胞活動降到了最少。
絕大多數類型的癌癥都有相應的肽類抗原，Overwijk說。而鹽佐劑可以增強肽疫苗的抗癌能力。
“科學家們多年以來一直在試圖提高癌癥疫苗的性能，但大多徒勞無功，” Overwijk說。“人們往往被血液中的T細胞水平所迷惑，這種數據可以說是欺騙性的。我們的數據顯示，以IFA為基礎的疫苗幾乎不可能的執行好功能。”在過去的實驗和臨床試驗中，也很少在腫瘤中發現T細胞滲入的證據。
疫苗自毀研究人員分別給小鼠模型接種了含IFA的gp100肽疫苗和不含IFA的疫苗，并對黑素瘤特異性CD8陽性T細胞進行了研究。研究顯示，這兩種疫苗均能提高相應T細胞在血液中的水平，但接種含IFA疫苗三周后，就幾乎檢測不到T細胞的水平了。而不含IFA的疫苗能夠產生長期的免疫效果。
研究人員又對T細胞進行了熒光標記，以便追蹤。他們發現，在接種了不含IFA疫苗的小鼠體內，發光T細胞大量存在于腫瘤中，而接種位點處很少。接種了IFA疫苗的小鼠體內，T細胞在注射位點處聚集，而腫瘤中很少。
研究顯示，抗原/IFA能夠持續在接種位點聚集，在接種96天后仍能在該處刺激T細胞增殖。最終機體產生一系列誘導細胞自殺的蛋白，使接種處的T細胞自殺。
新型疫苗誕生
Overwijk及其同事用鹽溶液來替代IFA，但這并不能刺激所需的T細胞應答。于是他們又增加了三種刺激分子（covax），以產生較強的T細胞應答。
新型的鹽/肽/ covax疫苗比IFA/肽/ covax疫苗更具優勢，前者能使T細胞集中攻擊腫瘤，而后者卻使T細胞聚集在接種位點，殺死正常組織并誘導趨化因子生成，最終導致T細胞死亡。
“我們一直沒有意識到，是癌癥疫苗中的設計缺陷影響了它們的效果。所幸的是，我們現在知道應該如何開發有效的新型癌癥疫苗了。” Overwijk說。
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