Science子刊：細(xì)胞生長(zhǎng)的開(kāi)關(guān)

日期：2013-02-26 09:11:19

來(lái)自約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種已知能開(kāi)啟某些基因幫助細(xì)胞在低氧條件下生存的蛋白，也能減慢DNA新鏈復(fù)制速度由此阻止新細(xì)胞生長(zhǎng)。研究人員認(rèn)為，鑒于DNA復(fù)制和新細(xì)胞生長(zhǎng)對(duì)于人體許多功能以及在癌癥等疾病中的重要作用，這一研究發(fā)現(xiàn)具有廣泛的意義。相關(guān)論文發(fā)表在2月12日的《科學(xué)信號(hào)》（Science Signaling）雜志上。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究小組的是約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞工程和基因組醫(yī)學(xué)研究所分子生物學(xué)家Gregg Semenza，其長(zhǎng)期研究低氧條件在癌癥、肺病和心臟病中的作用。“我們?cè)缇椭溃?/SPAN>HIF-1α蛋白能夠響應(yīng)低氧條件開(kāi)啟或關(guān)閉數(shù)以百計(jì)的基因。現(xiàn)在我們了解到HIF-1α的功能甚至比原認(rèn)為還要多，它可以直接作用阻止新細(xì)胞生長(zhǎng)，”Semenza說(shuō)。

自從在上世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)HIF-1α以來(lái)，Semenza及其研究小組一直從事HIF-1α研究，在不同類型的細(xì)胞中精確尋找被這一活化蛋白促進(jìn)或抑制的大量基因。當(dāng)富氧血液流向某一區(qū)域減慢或短暫停止時(shí)，這些所謂的“基因表達(dá)”改變有助于細(xì)胞生存；它們也使得腫瘤能夠建立起新血管供養(yǎng)自身。

為了了解HIF-1α自身活性調(diào)控機(jī)制，研究小組在人類細(xì)胞中查找了與HIF-1α結(jié)合的蛋白質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)MCM3和MCM7兩種蛋白限制了HIF-1α的活性，且它們也是DNA復(fù)制機(jī)器的組成部分。研究人員在2011年發(fā)布了這些研究結(jié)果。

在新研究中，Semenza和同事們通過(guò)比較低氧條件下和正常條件下的細(xì)胞，進(jìn)一步探討了HIF-1α與DNA復(fù)制的關(guān)系。他們?cè)诩?xì)胞中檢測(cè)了DNA復(fù)制復(fù)合物的量，以及復(fù)合物的活性。研究人員發(fā)現(xiàn)，低氧條件下的細(xì)胞停止了細(xì)胞分裂，雖然其具有的DNA復(fù)制機(jī)器的量與正常分裂的細(xì)胞一樣多，但差別在于這些機(jī)器沒(méi)有運(yùn)作。結(jié)果表明，在不分裂細(xì)胞中，HIF-1α與一種可將DNA復(fù)制復(fù)合物負(fù)載到DNA鏈上的蛋白質(zhì)結(jié)合，由此阻止了DNA復(fù)制復(fù)合物被激活。

Semenza實(shí)驗(yàn)室成員Maimon Hubbi博士說(shuō)：“我們的實(shí)驗(yàn)解答了一個(gè)長(zhǎng)期以來(lái)存在的問(wèn)題，即細(xì)胞是如何對(duì)低氧做出確切響應(yīng)停止細(xì)胞分裂的。它也向我們表明了HIF-1α與DNA復(fù)制復(fù)合物之間的相互關(guān)系——一者可以關(guān)閉另一者。”