PNAS：癌細胞內部的權力斗爭

日期：2013-02-06 09:11:07

一個典型的癌細胞，其整個基因組中散布著成千上萬的突變，攜帶著成百上千的突變基因。然而，卻只有極少的驅動基因會導致諸如失控性生長等癌變性狀。癌癥生物學家很大程度上忽視了其他的突變，認為它們對于癌癥進程沒有或是只有很小的影響。

然而來自麻省理工學院、哈佛大學等機構的研究人員在一項新研究中第一次揭示，這些所謂的乘客突變（passenger mutation）并非只是湊個熱鬧。當它們積累至足夠量時，它們會減慢甚至是終止腫瘤生長。

發表在本周《美國科學院院刊》（PNAS）上的這些研究結果表明，癌癥應該被視作是一個漸進的過程，其進程是由驅動基因推動的生長與有害于癌癥的乘客突變逐漸累積，兩者之間的微妙平衡所決定。

權力斗爭

隨著細胞逐漸累積必需的驅動突變，癌癥的形成可能需要數年甚至數十年的時間。這些突變通常會激活諸如Ras等促進細胞生長的癌基因，或是關閉諸如p53等通常抑制細胞生長的腫瘤抑制基因。

與驅動突變一起隨機出現的乘客突變通常被認為是良性的。在自然群體中，選擇會清除掉有害的突變。然而，麻省理工學院物理學、健康科學與技術系副教授Leonid Mirny和同事們懷疑，癌癥的進化過程能以不同的方式進行，使得一些只有輕微有害效應的突變得以累積。

為了測試這一理論，研究人員構建了一個計算機模型，模擬進化過程中細胞獲得隨機突變時的癌癥生長。利用這些模擬追蹤了數百萬的細胞：每一次細胞分裂，突變和細胞死亡。

他們發現在間隔獲得驅動突變的很長一段時間內，出現了許多的乘客突變。當一個癌細胞獲得一個新的驅動突變，這個細胞及它的子細胞就會接管整個群體，并帶來原始細胞的乘客突變。Mirny 說：“這些突變不會以別的方式在群體中散播，它們基本上是搭著驅動突變的便車。”

在癌癥形成過程中，這一程序要重復5-10次；每次都有一波新的破壞性乘客累積。模擬發現，如果存在足夠的有害乘客，它們的累積效應就會減慢腫瘤生長。腫瘤有可能會轉為休眠狀態，或甚至消退，如果有新驅動突變獲得則會再次啟動生長。這與在人類患者中常見的癌癥生長模式相符。

“癌癥或許不是一系列驅動突變事件的必然累積，實際上可能是驅動突變和乘客突變之間取得的微妙平衡。自行緩解或是利用藥物觸發的緩解，實際上有可能是通過加載有害的乘客突變所介導。

當他們對癌癥患者基因組數據中的乘客突變進行分析時，研究人員發現了他們的模型預測的相同模式：有大量輕微有害的突變累積。

研究人員認為，利用藥物改變局面，支持乘客突變有可能為我們提供了一條治療癌癥的新途徑。他們將之稱為“以其人之道（突變），還治其人之身”。 Mirny 說：“盡管單個乘客基因的影響是微不足道的，它們共同作用卻能夠產生深遠的影響。如果一種藥物能夠使它們更有害一些，其對每個乘客突變仍然只有微小的影響，但卻可以導致協同增強效應。”