Cancer cell解析突變p53效應
日期：2013-01-29 09:11:25
p53基因是人類一種重要的抑癌基因。由于p53可以阻止DNA損傷的細胞增殖及最終成為癌變細胞，因而被稱為“基因組的衛(wèi)士”。在超過50%的所有人類癌癥類型中均發(fā)現(xiàn)有p53突變。
來自新加坡國立癌癥中心(NCCS)的科學家們在對突變形式p53基因進行了長達5年的研究后，證實突變p53基因一直在阻礙癌癥患者的治療反應。相關研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在近期的《癌細胞》（Cancer cell）雜志上。
研究發(fā)現(xiàn)，突變p53基因?qū)τ诎┌Y的顯性負向效應（dominant-negative ，DN）影響了癌癥治療的結(jié)局。DN效應是指單拷貝的突變p53抑制共同存在于癌細胞中的，其他野生型p53拷貝的腫瘤抑制活性的現(xiàn)象。這有可能導致患者在接受治療后反應不良或是腫瘤早期復發(fā)。
這些研究發(fā)現(xiàn)具有重要的意義，它表明通過生成針對某些常見熱點p53點突變的選擇性、特異性抑制分子，利用幾種方法選擇性抑制突變p53的DN效應，有望改善癌癥治療的結(jié)局。當前還沒有任何藥物或化合物能夠減輕突變p53的DN效應。
為了了解p53 DN特性在調(diào)控急性治療反應和長期腫瘤發(fā)生中所起的特異性作用，新加坡國立癌癥中心細胞與分子研究部門主管、癌發(fā)生實驗室課題領頭人Kanaga Sabapathy教授領導研究小組，生成了可表達不同水平突變p53的遺傳工程基因敲入（knock-in）小鼠，并利用它們開展了實驗研究。研究結(jié)果表明，各種化療藥物和放療引起了急性p53激活，隨后出現(xiàn)了DN效應，由此影響了抗癌治療。這是研究人員在經(jīng)過5年的深入研究后獲得的突破性發(fā)現(xiàn)。
研究發(fā)現(xiàn)：突變p53以細胞類型和劑量依賴性方式產(chǎn)生了DN效應，尤其是在急性p53激活p53水平增高之時。基于上述觀察結(jié)果，研究人員正在致力生成針對常見熱點p53點突變的特異性抑制劑。在攜帶野生型和突變p53等位基因的細胞中抑制突變p53表達，可以改善對化療藥物的反應。
在進一步的研究中，研究人員還質(zhì)疑了突變p53獲得新功能驅(qū)動癌癥發(fā)生，將正常細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘毎目赡苄浴Ｋ麄儗⒈磉_兩種不同p53突變形式（R172H突變和R246S突變）的基因工程小鼠品系的細胞進行了對比，證實只有前者顯示功能獲得（Gain of Function，GOF）。并非所有的遺傳突變均能獲得新功能，突變p53的功能獲得顯示出突變類型特異性，突顯了不同類型p53突變特性存在差異性，由此表明在人類癌癥中發(fā)現(xiàn)的突變其作用有可能有差異，因此需要在治療前仔細進行評估。
由此研究人員得知，無論是通過DN效應或是GOF，突變p53的存在勢必會對癌癥治療產(chǎn)生負面影響。Sabapathy教授說，該研究小組正在開展更多的研究，以確定在人類細胞中靶向突變p53而不影響野生型p53的可能性，從而為將來臨床實驗中測試對于癌癥治療反應的效應鋪平道路。
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