Science揭示細(xì)胞信號反應(yīng)調(diào)控機(jī)制
日期：2013-01-29 09:11:08
在其生存的每一分鐘內(nèi)，活細(xì)胞都必須對從環(huán)境溫度到周圍環(huán)境化學(xué)組成等無數(shù)的信息做出評估和分析。有時候，這些輸入信息會導(dǎo)致細(xì)胞改變其功能機(jī)制，而另一些時候，這些信息或許不會造成細(xì)胞活性發(fā)生可以測量得到的變化。
現(xiàn)在，來自霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究人員在新研究中揭示了細(xì)胞中的一個單分子如何調(diào)節(jié)自身對不同強(qiáng)度輸入信號做出反應(yīng)的機(jī)制。這是在了解不同的情形下細(xì)胞行為差異機(jī)制方面取得的一個重要進(jìn)展。研究論文發(fā)布在1月25日的《科學(xué)》（Science）雜志上。
新研究的領(lǐng)導(dǎo)者、哈佛大學(xué)霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究人員Erin K. OShea說：“通常只有分子群或人工設(shè)備才具有這樣的信息處理能力。在這里，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)單個分子就已經(jīng)進(jìn)化到具備這樣的能力。
OShea主要從事轉(zhuǎn)錄因子研究。眾所周知，細(xì)胞是通過將轉(zhuǎn)錄因子移進(jìn)或移出細(xì)胞核來對其進(jìn)行控制的。當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入到細(xì)胞核中時，它們可以對相關(guān)基因起作用，開啟或是關(guān)閉這些基因。OShea過去曾發(fā)現(xiàn)一些轉(zhuǎn)錄因子穿梭進(jìn)出細(xì)胞核受到磷酸化與去磷酸化作用的控制。
OShea實驗室小組正在研究的是酵母細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子Msn2，它可以幫助細(xì)胞對壓力做出適當(dāng)反應(yīng)。為了研究Msn2對于熱、紫外線或有毒化學(xué)物質(zhì)等壓力的反應(yīng)，研究人員選擇性控制了PKA。PKA是一種可使Msn2磷酸化的蛋白。轉(zhuǎn)錄因子對于磷酸化和去磷酸化的反應(yīng)通常有強(qiáng)度依賴性：如果傳遞的信號較強(qiáng)，細(xì)胞通常就會做出較強(qiáng)的反應(yīng)。當(dāng)研究人員傳送一種強(qiáng)有力的振蕩信號完全失活PKA時，研究人員觀察到Msn2活性隨PKA信號而變化。
OShea 說：“然而當(dāng)我們施以周期性的弱信號時，它幾乎被完全過濾掉；細(xì)胞不產(chǎn)生反應(yīng)。我們想知道細(xì)胞是如何能夠?qū)?qiáng)有力的周期信號做出反應(yīng)，而忽視掉較弱的周期性信號的。”
研究小組開始研究每種情況下Msn2分子之間的差異。他們發(fā)現(xiàn)Msn2有兩個不同的磷酸化位點，一個可以減慢Msn2進(jìn)入細(xì)胞核，另一個則能刺激Msn2出核。但這兩個位點并非同等磷酸化。當(dāng)給予弱PKA抑制信號時，會優(yōu)先磷酸化輸入位點，Msn2只會非常緩慢地進(jìn)入細(xì)胞核。因此，當(dāng)施以弱信號時，不會有太多的Msn2進(jìn)入到細(xì)胞核中，從而能有效過濾掉微弱信號。只有當(dāng)傳遞更強(qiáng)的信號使得PKA完全失活時，Msn2根本不發(fā)生磷酸化，它才會快速進(jìn)入細(xì)胞核中，在那里聚集，開啟基因。
“會產(chǎn)生什么樣的一種情況，這取決于輸入信息的強(qiáng)度，它可以造成不同的基因激活方式，” OShea說。
當(dāng)PKA抑制信號較弱時，Msn2在細(xì)胞核中短時停留，會導(dǎo)致一些基因激活。而另一些基因只會在較強(qiáng)的信號中當(dāng)Msn2沖入細(xì)胞核之時才會激活，這需要失活較多的PKA。如果其他的轉(zhuǎn)錄因子也具有這種信號過濾機(jī)制，那么就可以解釋有限數(shù)量的轉(zhuǎn)錄因子是如何能夠產(chǎn)生極其復(fù)雜的基因模式的。
現(xiàn)在科學(xué)家們已經(jīng)知道了Msn2的兩個不同的磷酸化位點如何發(fā)揮功能控制核輸入及輸出信號的機(jī)制，他們就能夠利用這一信息來設(shè)計人工轉(zhuǎn)錄因子，控制它們進(jìn)出細(xì)胞核的速度，有效控制它們對于信號的反應(yīng)，調(diào)控基因表達(dá)。OShea 說：“這些位點是非常模塊化的。因此不難想象如何將它們從一個蛋白中切下，將它們添加到另外一個蛋白中。”
她的實驗室下一步計劃了解這一過濾機(jī)制適應(yīng)于其他轉(zhuǎn)錄因子的普遍性，以及其他信號通路將信號反饋至系統(tǒng)的機(jī)制。
