兩篇Science論文：“垃圾”DNA與癌癥

日期：2013-01-28 09:02:57

1972年，已故遺傳學家大野乾(Susumu Ohno)發明了“垃圾DNA”這個術語，用以表述所有不能編碼蛋白質的DNA片段，其中大多數片段都是一些重復序列，隨機散步在整個基因組上。以前大家都認為垃圾DNA可能沒有什么功能，然而近年越來越多的研究表明它們并非百無一用。

在最新一期（1月25日）的《科學》（Science）上，兩篇新研究論文證實端粒逆轉錄酶(TERT)基因非編碼區域發生突變可能是大多數黑色素瘤的根源。TERT是一個癌癥相關基因，負責編碼端粒酶元件。眾所周知，端粒酶具有幫助保護染色體兩端，維持細胞壽命的功能。

在兩項研究中，研究人員發現：突變導致TERT啟動子區域出現了一些特異性轉錄因子的新結合位點，TERT啟動子轉錄活性增高，這可能轉而提高了TERT基因的表達，造成了癌細胞無限細胞分裂的特性。這些研究結果表明，除了蛋白質編碼序列，基因組調控區域的突變有可能也是導致某些類型癌癥生長的一個重要機制。

華盛頓大學基因組研究所聯合主任、癌癥遺傳學家Elaine Mardis （未參與該研究）說：“發現調控區域突變明顯可以充當癌癥發生的驅動子，我感到非常興奮。這對于像我們這樣的實驗室而言是一個大好消息，我們一直以來都強調全基因組測序比外顯子組或特定區域測序（targeted sequencing）更為重要。”

直到最近，由于受到全基因組測序高成本，以及鑒別蛋白質編碼基因效應較為容易等因素的影響，測序工作幾乎還是完全聚集于癌癥基因組的蛋白質編碼區域。因此，雖然科學家們在蛋白質編碼區內發現了大量促使癌癥形成的頻發突變，非編碼區內的卻所知甚少。

為了了解腫瘤基因組在這些有待探究的調控區域中是否也包含突變，哈佛大學醫學院的Franklin Huang、Eran Hodis及同事們更仔細地查看了去年5月發布的惡性黑色素瘤全基因組序列。不出所料，他們在分析的71%的腫瘤TERT啟動子區域發現了兩個體細胞突變C228T和C250T。相比于已知的黑色素瘤BRAF和RNAS基因編碼區突變，這兩種新突變更為常見。

“這些突變發生頻率如此之高，幾近成為癌癥發生極重要的基因，這雖出乎我們的意料，但擺在我們面前的事實就是如此，”Hodis說。

有趣的是，兩種突變都導致生成了包含一個轉錄因子位點的相同DNA序列，由此將與TERT啟動子連接的報告基因的轉錄水平提高了2-4倍。研究人員由此認為，這些啟動子突變可能是通過提高TERT表達驅動了黑色素瘤形成。在正常細胞中TERT的表達受到嚴格調控。當TERT過表達時，細胞生成端粒酶水平增高，促進了染色體端粒再生成，導致細胞無限分裂。因此，增進TERT表達的突變預計有可能促進了癌性生長。