Nature子刊：白血病基因組研究新發現
日期：2013-01-23 09:24:38
St. Jude兒童研究醫院的科學家們在領導的一項新研究中，發現了兩種高危兒童白血病亞型的新遺傳缺陷。眾所周知，這兩種亞型具有顯著的染色體丟失，且治療預后不良。新研究有可能促成新的治療。研究論文發表在1月20日的《自然遺傳學》（Nature Genetics）雜志上。
新研究結果提供了亞二倍體急性淋巴細胞白血病（ALL）——這類高風險白血病的首個遺傳基礎數據。正常人細胞有46條染色體，其中一半分別來自父母，而亞二倍體ALL的特點是少于44條染色體。
這是有史以來對于亞二倍體ALL開展的最大型的研究，通過對染色體丟失數目以及包含的亞顯微遺傳改變進行區分，證實這一腫瘤具有幾種不同的亞型。研究人員發現的數據表明超過三分之一的低亞二倍體ALL患者都患有Li-Fraumeni 綜合征。Li-Fraumeni 綜合征家族具有遺傳性的TP53 腫瘤抑制基因突變，具有罹患諸多癌癥的風險。過去并沒有人將亞二倍體ALL視作是Li-Fraumeni綜合征的常見癥狀。
研究人員報告稱，主要的兩種亞二倍體亞型均對阻斷癌細胞增殖的一類化合物敏感。這些化合物包括已用于治療其他癌癥的一些藥物。兩種亞型分別是低亞二倍體ALL，以32-39條染色體為特征；以及近單倍體（near haploid ）ALL，以24-31條染色體為特征。
“這項研究是一個極好的范例，表明通過盡可能詳細研究最大數量的患者，可以獲得一些重要的認識。通過這種方法，我們獲得了其他途徑遺漏了的關于這些白血病亞型的一些重要認識，”研究的資深及通訊作者、St. Jude病理學系成員Charles Mullighan博士說。
美國每年預計診斷3000例小兒ALL病例，盡管近單倍體ALL和低亞二倍體ALL亞型只占其中的1-2%，但在ALL治療失敗中卻占更大的數量。目前，超過90%的幼小ALL患者都能長期存活，而這兩種高危白血病亞型的患者只有40%將成為長期存活者。在這項研究中Jude的研究人員與來自美國兒童腫瘤學組織（Children’s Oncology Group）的研究人員開展了合作。美國兒童腫瘤學組織是世界上最大的專門從事兒童和青少年癌癥研究的組織。
論文的共同作者、兒童腫瘤學組織ALL委員會主席Stephen Hunger 博士說：“亞二倍體ALL的治愈率只有ALL兒童總體治愈率的一半。這項研究結果非常的重要，其有可能會影響這類高危兒童ALL亞型的治療。這一研究是起始于一名叫做Hank Schueler的青少年，他死于亞二倍體ALL。他曾希望找到一些方法幫助治療罹患這類白血病的其他兒童。在他過世后，他的父母建立了基金支持亞二倍體ALL研究。我們認為能做到這一點的唯一途徑就是進行基因組分析。沒有Hank的想法，以及來自Schueler家族的支持，就無法獲得這些研究發現。”
研究人員利用各種實驗室技術尋找了來自124名兒童患者癌細胞的遺傳異常，這些患者至少缺失了一條染色體。他們其中有68人為近單倍體ALL，34人為低亞二倍體ALL。研究人員還檢測了處于緩解期的其中89人的白細胞。還對20名近單倍體或低亞二倍體亞型患者的全部癌癥及正常基因組進行了全基因組測序。對于另外20名患者，研究人員只解析了編碼蛋白質的DNA。此外，研究人員還篩查了來自117名成人ALL患者的癌細胞，其中11人為低亞二倍體亞型。
研究人員確定了近單倍體ALL的特征，有6個基因發生改變，一些幫助調控細胞分裂和發育的關鍵信號通路活性增高。Ras和PI3K這些信號通路的破壞一直與其他癌癥存在關聯。研究人員在71%的近單倍體ALL患者中發現了這些改變以及NF1基因缺失。而從前并未發現NF1基因與高危白血病相關。其他遺傳改變還涉及NRAS、KRAS、MAPK1、FLT3和PTPN11基因。
成人和兒童低亞二倍體ALL均與TP53腫瘤抑制基因突變有關。本研究中91%的ALL亞型兒童患者，以及11名低亞二倍體ALL患者中的10人均有TP53基因改變。其他的常見改變涉及另一個腫瘤抑制基因RB1。
約38%的低亞二倍體ALL兒童的非癌性血細胞中也攜帶著TP53異常。這些突變中有許多與Li-Fraumeni綜合征有關。Li-Fraumeni綜合征也是以TP53的改變為特征。
當研究人員在同一家庭的兩代人中發現相同的TP53突變，進一步的數據將低亞二倍體ALL與Li-Fraumeni綜合征聯系到一起。該家庭中的父親在31歲時被發現患有與Li-Fraumeni相關的腦瘤。隨后他的兒子形成了低亞二倍體ALL。
“確定低亞二倍體ALL兒童遺傳了TP53突變，有助于擴展利用癌癥篩查挽救生命。通過篩查在治愈可能性最高之時及早發現癌癥，將有助于挽救生命，”論文的共同第一作者、St. Jude博士后研究員Linda Holmfeldt說。
研究人員還報告稱在其他ALL患者中少見Ikaros基因家族成員缺失。Ikaros基因家族在正常免疫系統發育中起作用。在13%的近單倍體ALL患者中有IKZF3（又稱作AIOLOS）基因缺失。在近53%的低亞二倍體ALL患者中有IKZF3缺失。
此外，研究人員對在實驗室中培養的兩種亞型細胞進行了各種化合物測試，他們發現靶向PI3K信號通路的化合物能夠抑制增殖。研究人員還測試了這些化合物在小鼠模型中的效力。
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