JBC揭示腫瘤血管形成抑制子
日期：2013-01-23 09:24:16
來自中國醫學科學院腫瘤研究所的研究人員在腫瘤血管生成機制研究中取得突破性進展，揭示了DNA損傷修復相關基因Gadd45通過抑制mTOR/STAT3信號通路，控制了腫瘤血管形成。相關論文發表在1月17日的《生物化學雜志》（JBC）上。
領導這一研究的是中國工程院院士詹啟敏（Qimin Zhan），其多年來主要從事腫瘤分子生物學研究，曾在國際上率先發現和系統揭示細胞周期監測點關鍵蛋白的作用和機制，報道抑癌基因p53的最重要生物學功能，并發現第一個p53調控靶基因。在Cell、Science、Nat Genet等權威期刊發表125篇，SCI他引超過9500次。
腫瘤血管生成在腫瘤的生長和轉移中起著重要的作用。眾多腫瘤血管生成生長因子和抑制因子參與了對腫瘤血管生成的調控。因此，研究腫瘤血管生成相關分子在腫瘤血管生成中的作用機制，及其對腫瘤血管生成的調控，來達到控制腫瘤血管生長和轉移的目的，已成為現代腫瘤治療的一個重要策略。
近年來的研究證實，Gadd45a基因作為p53基因的下游基因之一，參與了細胞生長阻滯和DNA損傷調節，在細胞對外界損傷反應調控網絡中扮演舉足輕重的角色，在維持基因組穩定和抑制腫瘤發生發展過程中發揮重要的作用。
在這篇文章中，研究人員發現Gadd45a可在抑制腫瘤血管發生中起重要作用。Gadd45a缺失可導致腫瘤微血管密度顯著增高，雞胚胎絨毛鳥囊膜（CAM）分析表明血管生成反應增強。研究人員證實破壞內源性的Gadd45a可以促進內皮成管及內皮細胞遷移。進一步，他們證實Gadd45a缺失顯著促進了STAT3 Ser727位點磷酸化，轉而提高了STAT3轉錄活性。這一過程大幅度誘導了STAT3反應基因VEGFa的表達和分泌，促進了腫瘤血管發生。有趣的是，研究人員發現Gadd45a能夠與mTOR物理結合。眾所周知，mTOR可介導STAT3的Ser727位點磷酸化。因此，Gadd45a與mTOR之間的相互作用可抑制STAT3 Ser727位點磷酸化，導致VEGFa表達下調。進一步的分析揭示，Gadd45a過表達減弱了mTOR與STAT3的結合。破壞Gadd45a則可增強這一相互作用，這表明Gadd45a主要是通過解離mTOR 與STAT3，對STAT3磷酸化起抑制作用。
這些研究結果提供了首個證據，表明Gadd45a通過阻斷mTOR/STAT3信號通路抑制了腫瘤血管發生，從而為腫瘤抗血管治療提供了新的靶點。
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