Nature子刊解析表觀遺傳微調(diào)開關(guān)

日期：2013-01-10 09:45:22

表觀遺傳學(xué)（Epigenetics）是一門研究基因的核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達(dá)活性可遺傳變化的科學(xué)。從干細(xì)胞分化、代謝調(diào)控到癌細(xì)胞生長，表觀遺傳在生命的每個方面都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

組蛋白去乙?；?/FONT>(histone deacetylases,HDAC)是一類蛋白酶,對染色體的結(jié)構(gòu)修飾和基因表達(dá)調(diào)控發(fā)揮著重要的作用。一般情況下，組蛋白的乙?；欣?/SPAN>DNA與組蛋白八聚體的解離，核小體結(jié)構(gòu)松弛，從而使各種轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子能與DNA結(jié)合位點特異性結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄。在細(xì)胞核內(nèi)，組蛋白乙酰化與組蛋白去乙酰化過程處于動態(tài)平衡，并由組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferase, HAT）和HDAC共同調(diào)控。HAT將乙酰輔酶A的乙?；D(zhuǎn)移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上，HDAC使組蛋白去乙酰化，與帶負(fù)電荷的DNA緊密結(jié)合，染色質(zhì)致密卷曲，基因的轉(zhuǎn)錄受到抑制。這些表觀遺傳因子充當(dāng)著基因表達(dá)的微調(diào)開關(guān)。

來自賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院糖尿病、肥胖和代謝研究所主任Mitchell A. Lazar博士領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組，多年來一直致力于研究HDAC3。在這項新研究中，他們發(fā)現(xiàn)HDAC3與另一種蛋白的特異區(qū)域發(fā)生互作是HDAC3酶活性的必要條件，他們將這一特殊區(qū)域命名為去乙酰化酶激活結(jié)構(gòu)域（Deacetylase Activating Domain，DAD）。發(fā)現(xiàn)這一“螺母和螺栓”對于個體基因組的表觀遺傳調(diào)控作用，對于癌癥和神經(jīng)疾病治療具有重要意義。

研究小組證實這種DAD只存在于兩種核受體輔助抑制因子NCoR1和NCOR2中，這兩種因子可以輔助細(xì)胞核中的受體蛋白下調(diào)基因的表達(dá)。

研究小組還證實，NCOR1和NCOR2的DAD發(fā)生突變的小鼠無法檢測到HDAC3酶活性，盡管HDAC3蛋白水平正常。他們將這些研究結(jié)果發(fā)布在本周的《自然結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）雜志上。

HDAC3對于正常小鼠發(fā)育及組織特異性功能至關(guān)重要。在細(xì)胞培養(yǎng)物研究中，HDAC3自身具有極小的酶活性，與DAD穩(wěn)定結(jié)合時它才會獲得使組蛋白去乙酰化的功能。

Lazar 說：“我們開發(fā)了一種獨特的小鼠模型，可以直接檢測HDAC是否絕對需要NCOR1和/或NCOR2才能激活。答案是肯定的?！毖芯拷Y(jié)果清楚地表明，盡管小鼠模型中HDAC3的組織水平是正常的，在轉(zhuǎn)基因小鼠的胚胎和各種組織中均無法檢測到酶活性。

令人驚訝地是，這些轉(zhuǎn)基因小鼠存活到了成年，而在出生前遺傳缺失HDAC3對于小鼠是致命的。這表明HDAC3可能具有一種非去乙?；δ?，Lazar說：“這有可能具有重要的意義，因為當(dāng)前在臨床上HDAC抑制劑被用于治療癌癥，治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病和其他疾病的HDAC抑制劑也再臨床開發(fā)中。我們正致力在實驗室將之分門別類?！?/SPAN>