Cell子刊：“舞蹈病”治療現曙光

日期：2012-11-06 07:34:17

來自美國能源部勞倫斯伯克力國家實驗室的科學家們設計出一種化合物，能夠在小鼠中抑制亨廷頓氏舞蹈病的癥狀，從而為治療這一破壞性疾病帶來了新希望。這一研究成果發表在11月1日的《Cell Reports》雜志上。

該化合物是一種靶向細胞“發電廠”——線粒體的合成抗氧化劑。線粒體氧化損傷與包括阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥和亨廷頓氏舞蹈病在內的許多神經退行性疾病有關。

科學家們將這一稱作XJB-5-131的合成抗氧化劑給予了攜帶引發亨廷頓氏舞蹈病遺傳突變的小鼠。該化合物改善了線粒體的功能，提高了神經元存活。在其他的益處中，它還抑制了體重喪失，終止了運動能力下降。簡言之，亨廷頓病小鼠的外表和行為非常像正常的小鼠。

根據他們的研究結果，科學家們認為XJB-5-131是一種很有前景的治療化合物，作為治療神經退行性疾病的一條途徑值得開展更深入的研究。

“這一化合物非常的成功。盡管還需要更多的研究，但它具有真正的潛力影響神經退行性疾病的治療，”伯克力實驗室生命科學部Cynthia McMurray。她與伯克利實驗室的其他研究人員包括Zhiyin Xun和來自匹茲堡大學的科學家們共同完成了這一研究。

亨廷頓氏舞蹈病是一種大腦某些區域的神經元日益衰弱的遺傳疾病。通常在中年顯現疾病癥狀，包括肌肉協調能力喪失以及認知能力下降。該疾病無法醫治。當前，醫生只能給予患者抗抑郁藥或減輕運動協調喪失的化合物，兩者均無法延緩疾病的進程。

另一道有趣的防線就是通過治療保護線粒體免受包含氧的化學活性分子損害。這些分子被稱之為活性氧簇，可對線粒體造成氧化損傷，破壞它們的功能，導致細胞死亡。

然而保護線粒體免受活性氧簇損傷并非易事。這是因為線粒體不僅是這些分子的主要靶標，也是它們的主要來源。換句話說，線粒體生成了損害自身的東西。

研究人員曾經研究能否通過膳食補充如維生素E和輔酶Q等天然抗氧化劑來減輕活性氧簇對于線粒體的有害效應。天然抗氧化劑并不靶向機體特異的組織，在人體臨床試驗中已經證實它們只產生一些邊際效益。

這些暗淡無光的研究結果推動科學家們轉而開發特異性靶向線粒體的合成抗氧化劑。幾年前，匹茲堡大學的化學家Peter Wipf合成了一種稱作XJB-5-131的抗氧化劑瞄準細菌膜，其與線粒體膜非常相似。他還發現這種化合物顯著提高了細胞生存。但對于其對抗神經退行性疾病的效應卻不清楚。

數年前，Cynthia McMurray實驗室開始探索途徑研究引起亨廷頓氏病一種遺傳突變。他們開發了一種代謝這種突變的小鼠模型，使得科學家們能夠評估疾病對小鼠的影響機制。此外，Zhiyin Xun學習了如何從小鼠大腦分離出神經末梢（nerve terminal）和線粒體，使得科學家們能夠研究線粒體在疾病中的作用。

科學家們第一次給亨廷頓氏病小鼠注入XJB-5-131，測試了小鼠的運動能力。在一次實驗中，小鼠被放置在一個旋轉的轉棒儀（rotarod）上，迫使它們像伐木工人在伐木滾動競賽上那樣維持平衡。未接受治療的亨廷頓氏病小鼠隨著衰老表現逐漸惡化。XJB治療的亨廷頓氏病小鼠則與同一時期的正常小鼠一樣的行為表現。

在另一項測試中，將小鼠掛在一根棒上30秒進行握力測試。幾乎所有未接受治療的亨廷頓氏病小鼠均測試失敗，85%的XJB治療小鼠通過了測試。治療還終止了亨廷頓氏病小鼠的體重喪失，這是該疾病的另一個標志。

“我們看到了全面的改善。差異是驚人的。XJB防止了體重喪失以及運動能力下降，”McMurray說。

接下來，研究人員從亨廷頓氏病小鼠處分離出神經元，在存在XJB-5-131的條件下培養這些細胞。他們發現相比未處理的神經元培養物，XJB-5-131顯著改善了神經元培養物的生存。

Zhiyin Xun和同事們還研究了該化合物對于小鼠線粒體DNA的影響。他們發現XJB-5-131顯著減少了DNA損傷，這是氧化損傷的一個標志。他們還記錄了線粒體DNA拷貝數，在疾病小鼠中其數量大幅度下降。而在XJB治療小鼠中這一數值恢復至正常。