Science：免疫助力細胞重編程

日期：2012-11-06 07:33:37

事實告訴我們，急則生變，當受到威脅的時候，就會出現(xiàn)靈活轉機。這一原則也許就解釋了為什么科學家們在重編程體細胞的實驗中會想到病毒，來自美國的這個研究小組報告稱，細胞對于病毒的防御性反應也許能令其更容易表達那些平時關閉的基因——包括那些開啟炎癥，或者在干細胞狀態(tài)時活躍的基因，這一發(fā)現(xiàn)有助于科學家們更好地了解細胞重編程，也可以被用于研發(fā)更高效，更安全的重編程細胞方法。

雖然體細胞重編程技術榮獲了今年的諾貝爾生理/醫(yī)學獎，但是實際上這一過程中的具體細節(jié)，至今還是一個迷。

這項最先由山中伸彌于2006年報道的研究技術，最初是利用四個關鍵因子，通過逆轉錄病毒的感染將其送入到宿主細胞基因組上去實現(xiàn)的，關于這個過程我們知之甚少，我們知道的是，由這些基因編碼的蛋白開啟了一系列級聯(lián)放大作用，將成熟細胞重編程為了多能細胞，這個過程被稱為誘導多能干細胞iPS進程，幫助科學家們能獲得與病患相匹配的細胞系，從而以一種全新的方式來研究疾病，并且這種技術有一天也許能用于再生醫(yī)學。

不過，第一個重編程細胞技術存在一個重要的缺點，那就是iPS細胞中存在的病毒插入基因具有致癌性，雖然科學家已經找到了幾種方式，無需永久性改變基因組就能實現(xiàn)重編程，但是效果并不理想，還需要尋找更多的新方法。

其中尤其吸引人的一種方法就是僅利用蛋白實現(xiàn)重編程，這樣就能完全避免了使用外源基因，科學家們直接插入蛋白，就可以實現(xiàn)相關的級聯(lián)放大作用，但在此項最新研究出來之前，這個過程效率非常低。

斯坦福大學醫(yī)學院的John Cooke等人希望能了解為什么這些蛋白作用效果不佳，他們仔細分析了當利用單個重編程因子（逆轉錄病毒中的一個基因，或者可穿過細胞膜的蛋白）進行重編程時發(fā)生的事件，結果表明，這兩種情況下，前者能在幾個小時能引發(fā)下游級聯(lián)反應，而后者則需要幾天。

Cooke感到奇怪，懷疑可能病毒并不只是將基因轉運進去這么簡單，他們發(fā)現(xiàn)當細胞暴露于一種病原體時，它會發(fā)生改變以適應或抵御挑戰(zhàn)。這一先天免疫性的部分組件能促進DNA的可接近性。這使得細胞能夠伸入它的遺傳工具箱中，取出生存所需的東西。從而也使得多能誘導蛋白能夠修飾DNA，將皮膚細胞或其他的特化細胞轉變?yōu)橐环N胚胎干細胞樣的細胞。

他說：“細胞遇到一種病原體，就會出現(xiàn)一種更具靈活性的表型，用于適應生存的致病挑戰(zhàn)，”，這種松弛的染色體狀態(tài)也似乎更有利于重編程因子接近與干性有關的基因。

除此之外，這一研究組也發(fā)現(xiàn)了這一效應是由細胞內Toll樣受體3（Toll-like receptor 3）信號激活所致，利用小分子模擬這一病毒遺傳物質觸發(fā)信號通路具有相似的效應。阻斷TLR3途徑也被阻斷病毒重編程進程，而且當研究人員在蛋白重編程過程中添加TRL3啟動分子，也會促進后者的重編程速度和效率。

“這十分有趣，我們沒有想到炎癥途徑居然在重編程進程中扮演了如此重要的角色，”哈佛大學干細胞研究人員Konrad Hochedlinger說。他也指出TLR3不僅影響了染色質，還可能影響了其他進程，如細胞的復制速度。哈佛醫(yī)學院的另外一位干細胞研究人員 George Daley則認為這一發(fā)現(xiàn)“將有助于深入了解重編程機制”。

Cooke說，他希望，這種轉炎癥（transflammation）方法能幫助研究人員找到將一種成熟細胞直接轉變成另外一種，完全跳過多能狀態(tài)的方法。