Nature：艾滋病治療新抗體
日期：2012-10-26 07:45:45
用抗體對抗HIV就如同用花園的水管來撲滅森林火災。它們可以使病毒減速，但HIV病毒強有力地自我復制使得突變版本能夠躲避這一關鍵的免疫反應。現在，一項實驗表明將實驗室生成的不同尋常、顯著有效的抗體組合成一種雞尾酒輸入到小鼠體內，有可能作為一種新治療補充或甚至替代抗逆轉錄病毒（ARV）藥物。盡管從小鼠到人類還有很長的路要走，且生成治療性抗體有可能是造價高昂的。但這一想法無疑激起了許多研究人員的興趣。
這些最強有力的抗HIV抗體是從多年來無法控制HIV感染的未治療患者處獲得。這些所謂的廣泛中和抗體(bNAbs)無法幫助到生成它們的人們，但它們的存在表明突變造成了日益多樣化的病毒群體，轉而推動免疫系統進化出一種更有效，能夠對更多變異體起作用的反應。不幸的是，病毒還是可以輕易地突變繞過每個個體的bNAbs。現在由洛克菲勒大學免疫學家Michel Nussenzweig領導的一個研究小組證實將靶向病毒不同部分的幾種bNAbs組合到一起有可能能夠戰勝這一病毒。
Nussenzweig和同事們將這一成果發表在最新一期（10月24日）的《自然》（Nature）雜志上。在論文中他們對一種“人源化”小鼠模型進行了bNAbs測試。HIV無法在小鼠細胞中進行自我復制，因此他們購買的是免疫系統已遭受故意破壞的小鼠，然后研究人員用人類干細胞重建小鼠。在小鼠感染HIV后，研究人員對近期從人類處分離獲得，然后在實驗室培養物中人工生成為單抗的五種不同的bNAbs進行了測試。
ARV雞尾酒治療HIV感染者極其有效，但藥物有著嚴重的長期毒性，且必須每天服用。此外，一些臨床研究表明即便ARV能夠多年完全抑制HIV，在停止治療數周內病毒水平幾乎總是急劇增高。如果bNAb治療能夠起作用，將具有明顯的優勢。Nussenzweig說：“這些抗體是來自人類的天然產物，應該不會有很多的副作用，且它們可以非常持久地起作用。有可能，每年只使用兩或三次。”
當研究人員對bNAbs單一療法進行測試時，HIV水平通常下降但在停止治療兩周內反彈，病毒突變逃避了給予的抗體。占據HIV表面蛋白不同位點的三種bNAb組成的雞尾酒療效也只略好一些。然而當研究人員將五種不同的bNAbs組合到一起，發現8只小鼠中有7只在長達60天的時間內病毒仍然受到抑制。
在兩次小型人類研究失敗后，幾年前bNAb治療的想法喪失了動力。在2005年6月的《自然醫學》（Nature Medicine）雜志上，瑞士蘇黎世大學的Alexandra Trkola研究小組描述了將三種bNAbs組成的雞尾酒給予14名HIV感染人類成效甚微。但Trkola指出現有的bNAbs比今天獲得的這些效力要差得多。“這些新的有效的單克隆抗體以及新的人源化小鼠模型無疑打開了奇妙的可能性，”她說。
斯克里普斯研究所專門從事抗HIV bNAbs研究的免疫學家Dennis Burton認為在證實bNAb治療在HIV感染人群中的價值之前這一“令人興奮”的概念仍有很長的路要走。首先，HIV在人源化小鼠中無法自我復制至特別高水平，這意味著對于感染多年有更多樣化病毒群的人們更難于用bNAbs治療。且這些小鼠沒有完整的免疫系統：人類或許會形成對抗這些單抗的抗體，使得它們失效。在嚴峻的現實面前，單克隆抗體是昂貴且難于大批量生產的。
Nussenzweig清楚地知道這些挑戰。“這并不意味著在人類也會起作用。我知道它意味著應該在人類中開展測試，”他說。
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