Nature里程碑研究：新型非編碼反義RNA

日期：2012-10-18 07:43:56

在研究帕金森氏病的過程中，一個國際研究小組獲得了一個可以提高工業蛋白質合成用于治療用途的新發現。他們設法了解了非蛋白質編碼RNA的一個新功能：借助這類稱作“反義”的非編碼RNA的活性可以提高編碼基因的蛋白質合成活性。相關成果發表在10月14日的《自然》（Nature）雜志上。

為了合成蛋白質，DNA需要RNA分子充當遺傳信息的“短轉錄本”。所有這些RNA分子集合就稱作“轉錄組”。在人類轉錄組中，有大約2.5萬個編碼RNA序列（例如參與合成過程的序列），還存在更大數量的非編碼RNA序列。這些RNAs中有一些被稱作“反義”是因為它們與稱作“正義”的編碼RNA序列互補（一條正義和一條反義RNA配對可被看作一根拉鏈）。

日本橫濱RIKEN Omics科學中心曾發現許多蛋白質編碼基因具有相應的反義RNAs。發表在Nature雜志上的這項由意大利國際高等研究院. (SISSA)研究小組負責的新研究現在發現一種特異類型的反義RNAs與蛋白質編碼RNAs之間相互重疊，促進了翻譯。這與當前觀點認為反義RNAs普遍與蛋白質翻譯負調控相關截然相反。

大多數的哺乳動物基因組轉錄生成非編碼RNA。RIKEN FANTOM計劃早些時候證明了基因組最大的產出是由非編碼RNAs組成。細胞內超過70%的mRNAs與非編碼反義RNAs相關，反義RNAs通常被認為負向抑制了轉錄或翻譯。

在一個基于RIKEN FANTOM正義-反義cDNA克隆的特殊合作研究中，包括SISSA和RIKEN Omics科學中心組成一個團體發現了一類非編碼反義RNAs所做的與當前已知的相反：增強了與它們配對的mRNAs的翻譯。研究人員通過研究Uchl1 mRNA的反義發現了這一功能。Uchl1是一種小鼠基因，與腦功能和神經退行性疾病有關聯。研究小組利用RIKEN的生物信息學及數據挖掘，也發現Uchl1 RNA的反義并非是單一的情況，而是代表了一大類哺乳動物反義RNAs，它們的功能是促進翻譯。這是第一次報道一種反義RNA提高了蛋白質生成，且在小鼠和人類細胞中均起作用，并被預計在其他生物體中也具有相似的功能。

這種促進翻譯的機制是基于增進了mRNAs與核糖體的結合，這是由Uchl1 RNA反義中的一個重復序列即一個SINEB2元件所介導，SINEB2元件放置在這一非編碼RNA的一個倒置方向上。這種特異性是由于與蛋白質編碼mRNA初始部分雜交的短反義RNA序列所賦予。

為什么是一個重要的發現？

過去對于“長鏈、非編碼”RNAs所知甚少，這一新研究闡明了其中的一些分子。SISSA 教授Stefano Gustincich 說：“我們將焦點放在Uchl1基因上，它的突變與一些遺傳形式的帕金森氏病相關。我們看到匹配這一基因的非編碼反義RNA是由兩個部分組成，與編碼蛋白質的正義RNA相匹配的真正的反義片段和SineB2序列。反義片段起‘鎖’的功能，這一基因的特異編碼RNA鑰匙可以插入，另一個片段則對蛋白質合成起促進作用。

如果你用其他基因的相似物改變反義片段，SineB2序列會維持它對新基因的促進功能。“這是重要的，因為它意味著可利用sineB2的功能來促進工業合成過程中的蛋白質生成供臨床使用，“Gustincich解釋說。

RIKEN OSC 團隊負責人Piero Carninci 說：“我們非常高興看到長鏈非編碼RNAs不止一個功能。自從最初發現大部分基因組生成如此多的非編碼RNAs，關于這些RNAs功能的功能一直存在普遍的懷疑。這是一個里程碑式的研究，發現了一類新的非編碼RNAs，它們具有重要的調控功能，可以促進蛋白質翻譯。此外，這一功能由重復元件所介導，到目前為止重復元件普遍被認為是基因組的‘垃圾’部分，表明大部分基因組是‘垃圾’的這一觀點應該被重新審視。畢竟，在基因組的任何部分都有可能嵌入功能，只是我們尚不清楚而已。”