Science重要成果：人造肝酶
日期：2012-10-11 07:40:34
來自普林斯頓大學(xué)的研究人員在《科學(xué)》（Science）雜志上報(bào)道稱他們制造出了一種人造酶，可以充當(dāng)催化劑用氟原子替代一種藥物分子的某些氫原子。這種交換可穩(wěn)定這種分子，使得它能夠耐受可導(dǎo)致藥物失活或生成有毒副產(chǎn)物的肝酶。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是普林斯頓大學(xué)化學(xué)教授John Groves。Groves實(shí)驗(yàn)室的兩位華人研究生劉偉（Wei Liu，生物通音譯）和黃雄毅（Xiongyi Huang，生物通音譯）分別為這篇論文的第一和第二作者。“用氟替代分子中的氫原子往往會(huì)導(dǎo)致更高的藥效和更低的毒性，”劉偉說。
Groves說用氟替代氫改變了肝酶修飾藥物的能力。肝酶可以分解藥物和其他進(jìn)入人體的外來物質(zhì)產(chǎn)生稱作代謝產(chǎn)物的副產(chǎn)物。有時(shí)候代謝產(chǎn)物會(huì)以有害的方式與肝細(xì)胞相互作用，引起不必要的副效應(yīng)。Groves說氟可以減少或消除代謝產(chǎn)物的生成是因?yàn)楦蚊笩o法分解含氟的藥物。
Groves說：“這一策略就是將氟放置到分子位點(diǎn)上阻斷肝酶代謝。”在某些情況下，肝酶可能根本無法分解這種含氟的藥物，從而使得更多的藥物能夠留在身體里。
這種人造酶可用于藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，包括改造現(xiàn)有的藥物如類固醇。類固醇被用作抗炎藥物，及避孕藥并用于激素替代治療。通過氟化作用或許能使類固醇激素得到改進(jìn)，其中包括躋身藥物銷售前200名的孕酮、倍美力（premarin）和雌二醇等。該酶還能夠使生產(chǎn)許多藥物放射性示蹤版本變得更為簡單和便宜，這些藥物可用于醫(yī)用成像來了解藥物在身體內(nèi)起作用的機(jī)制和部位。
哈佛大學(xué)化學(xué)副教授Tobias Ritter說這種催化劑不同尋常的能力代表了“氟化領(lǐng)域一個(gè)質(zhì)的飛躍。”
Ritter 說：“論文中描述的最令人感到興奮的進(jìn)展是利用一種氟化物-氧化物混合物將碳-氫鍵轉(zhuǎn)變?yōu)樘?/SPAN>-氟鍵的基本反應(yīng)。在過去化學(xué)家們不僅無法完成這樣的反應(yīng)，我們也沒有意識(shí)到自然中有類似的反應(yīng)發(fā)生。”
研究人員制造出的這種催化劑打斷了藥物分子上的碳-氫鍵，用氟代替了氫。催化劑一開發(fā)出來，由William Goddard III領(lǐng)導(dǎo)的加州理工學(xué)院研究小組就構(gòu)建出了計(jì)算機(jī)模型來探究其作用。
這種人造酶在結(jié)構(gòu)上與自然存在的一種稱作細(xì)胞色素P450的基于鐵的肝酶相似，P50通常可用氧原子替代氫。新的催化劑轉(zhuǎn)而利用了金屬錳作為中心原子。Groves說因?yàn)殄i催化劑模擬了人類肝酶的行為，當(dāng)在藥物開發(fā)中應(yīng)用這一催化劑時(shí)生產(chǎn)的化合物不太可能被那些天然的酶分解。
這項(xiàng)工作是從Groves實(shí)驗(yàn)室對(duì)細(xì)胞色素P450的研究工作發(fā)展而來。在2010年，劉偉和Groves在《美國化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》（Journal of the American Chemistry Society）上報(bào)告稱成功地開發(fā)出一種基于錳的人造P450，能夠用氯原子替代氫，使得藥物分子更加具有活性。
猜想這種催化劑也能夠用氟替代氫，劉偉測試了不同的含氟材料，最終發(fā)現(xiàn)氟化銀組合四丁基氟化銨三水合物（tetrabutylammonium fluoride trihydrate）可導(dǎo)致藥物氟化。黃雄毅分離出純錳催化劑晶體，利用計(jì)算機(jī)協(xié)助了分子建模。
在藥物開發(fā)中利用這種催化劑的一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于它采用了一種稱作氟化銀的氟穩(wěn)定形式作為基礎(chǔ)材料，替代了可與許多其他原子反應(yīng)并可能爆炸的氟氣。
