Nature子刊：癌癥轉(zhuǎn)移關(guān)鍵分子

日期：2012-10-11 07:39:39

盡管腫瘤轉(zhuǎn)移造成了大約90%的癌癥死亡，目前對(duì)于癌細(xì)胞在身體內(nèi)某部分向另一部分?jǐn)U散的確切機(jī)制卻仍不是很了解。一個(gè)關(guān)鍵的問題在于腫瘤細(xì)胞是如何與通常將組織固定在原位的結(jié)構(gòu)元件分離，隨后將自身再附著到新位點(diǎn)的。

來(lái)自麻省理工學(xué)院癌癥研究人員的一項(xiàng)新研究揭示了一些對(duì)這一過程至關(guān)重要的細(xì)胞粘附分子。該研究小組的負(fù)責(zé)人、健康科學(xué)與技術(shù)及電氣工程和計(jì)算機(jī)科學(xué)教授Sangeeta Bhatia說(shuō)新研究結(jié)果為了我們提供了潛在的新癌癥藥物靶點(diǎn)。相關(guān)論文發(fā)表在10月9日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。

Bhatia說(shuō)：“隨著癌細(xì)胞變得更具有轉(zhuǎn)移性，它們有可能喪失對(duì)正常組織結(jié)構(gòu)的粘附。然后，隨著它們變得更具有侵襲性，它們獲得了粘附、生長(zhǎng)在一些分子上的能力，這些分子在健康組織中不存在而存在于腫瘤轉(zhuǎn)移位點(diǎn)中。如果我們能夠阻止它們?cè)谶@些新位點(diǎn)生長(zhǎng)，我們或許能夠干預(yù)轉(zhuǎn)移性疾病。”

喪失和獲得粘附

人體內(nèi)的細(xì)胞通常與稱作細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)支持系統(tǒng)相連接，細(xì)胞外基質(zhì)可幫助調(diào)節(jié)細(xì)胞的行為。細(xì)胞表面的整聯(lián)蛋白（integrin）形成錨將細(xì)胞固定在原位。當(dāng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移時(shí)，這些錨會(huì)松開細(xì)胞。

在這項(xiàng)研究中，研究人員比較了四種類型癌細(xì)胞的粘附特性，它們分別來(lái)自遺傳工程操作形成肺癌的四類小鼠：原發(fā)性肺腫瘤隨后發(fā)生了轉(zhuǎn)移，原發(fā)性肺腫瘤沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移性腫瘤從肺遷移至附近的淋巴結(jié)，以及轉(zhuǎn)移性腫瘤遷移至更遠(yuǎn)的位點(diǎn)如肝臟。

基于他們?cè)?/SPAN>2005年首次描述的一種系統(tǒng)，科學(xué)家們開發(fā)的技術(shù)使得他們能夠?qū)⒚糠N類型的細(xì)胞暴露在存在于細(xì)胞外基質(zhì)中的800對(duì)不同的分子之下。將細(xì)胞放置到顯微鏡載玻片上的微孔（每個(gè)微孔包含兩個(gè)不同的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白）中，研究人員檢測(cè)了來(lái)自每種腫瘤類型的細(xì)胞與蛋白質(zhì)對(duì)結(jié)合的情況。

研究人員驚奇地發(fā)現(xiàn)來(lái)自不同原發(fā)性腫瘤的轉(zhuǎn)移細(xì)胞相比于它們的原發(fā)性腫瘤細(xì)胞彼此之間更為相似。轉(zhuǎn)移性腫瘤特別粘附的一對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)分子是fibronectin和galectin-3，兩者都是由包含或是結(jié)合糖類的蛋白質(zhì)構(gòu)成。

Reticker-Flynn說(shuō)盡管轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞共同具有粘附特性，它們或許利用了不同的信號(hào)通路。一些腫瘤細(xì)胞改變了它們表達(dá)的整聯(lián)蛋白組合，而另一些的表面糖類型各異。所有的這些改變導(dǎo)致了對(duì)不同組織細(xì)胞外基質(zhì)中的某些分子更高或更低的親和力。

在對(duì)人類原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤樣本的分析中，研究人員看到了相似的模式。具體來(lái)說(shuō)，他們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移越是積極，越是存在更多的galectin-3。

以往的研究表明腫瘤通過分泌分子促進(jìn)接受新腫瘤生長(zhǎng)的環(huán)境形成從而為轉(zhuǎn)移鋪平道路。研究人員認(rèn)為幫助腫瘤細(xì)胞移居至新位點(diǎn)的galectin-3和其他分子的累積有可能是這一過程的一部分。

“有大量的證據(jù)表明在細(xì)胞到達(dá)和安家之前，已經(jīng)建立了對(duì)腫瘤細(xì)胞好客的微環(huán)境，”Reticker-Flynn說(shuō)。

防止癌癥擴(kuò)散

這一研究結(jié)果通過聚焦一種特異的蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)與糖類的互作而非特異的基因突變提供了阻斷轉(zhuǎn)移的潛在新途徑。Reticker-Flynn說(shuō)：“如何這些改變賦予了大量的轉(zhuǎn)移潛能，我們可以開始思考如何特異性靶向這些互作。”

研究人員通過遺傳抑制癌細(xì)胞表面的一種整聯(lián)蛋白的量來(lái)測(cè)試了這一方法，他們已經(jīng)確定這種整聯(lián)蛋白與fibronectin和galectin-3存在互作，證實(shí)在這些小鼠中腫瘤擴(kuò)散減少。另一種肯那個(gè)的治療方法包括用抗體來(lái)阻斷fibronectin和galectin-3的結(jié)合位點(diǎn)，從而使腫瘤細(xì)胞無(wú)法附著它們。

為了幫助開發(fā)這樣的藥物，研究小組現(xiàn)在正在致力尋找腫瘤細(xì)胞與galectin-3之間相互作用的細(xì)節(jié)，開發(fā)旨在抑制這些相互作用的新候選治療。