Cell發(fā)布表觀遺傳重要成果

日期：2012-09-27 08:07:26

為了將兩米長的DNA分子裝入到只有幾千分之一毫米大小的細胞核中，DNA長片段必須強力地緊密壓縮。表觀遺傳學標記維持著這些稱作異染色體的部分。來自馬克思普朗克免疫生物學和表觀遺傳學研究所的科學家們現(xiàn)在進一步發(fā)現(xiàn)了異染色質形成必需的兩種機制。相關論文發(fā)布在近期的《細胞》（Cell）雜志上。

由Thomas Jenuwein領導的研究小組揭示了兩種新酶Prdm3和Prdm16將甲基團添加到了DNA的一種特異包裝蛋白上。這些表觀遺傳學標記確保了異染色質維持完整。此外，在進一步的研究中他們確定了結合在異染色質中，抑制非編碼RNA輸出信號的轉錄因子。與稱作常染色質不太緊密壓縮的區(qū)域轉錄因子積聚在特異的位點相反，異染色質中轉錄因子的結合位點更多的是隨機分布。

染色質是由DNA分子和包括組蛋白的大量蛋白質組成。與包含大多數(shù)基因的易于接近的常染色質相反，緊密壓縮的異染色質大多數(shù)是由能夠形成非編碼RNA分子的重復序列組成。

異染色質部分被發(fā)現(xiàn)存在于著絲粒和染色體的末端（端粒）。組蛋白的化學修飾可以改變染色質的緊密壓縮程度。例如甲基轉移酶將甲基團添加到蛋白質的不同位點。這些表觀遺傳學改變調控了異染色質的形成和維持。

Thomas Jenuwein部門的博士生Inês Pinheiro現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)Prdm3和Prdm16發(fā)揮了甲基轉移酶的功能，將一個甲基團添加到了組蛋白H3的賴氨酸9 (H3K9)位點。直到現(xiàn)在，科學家們都以為兩種蛋白只是轉錄因子，調控各種基因的活性。研究人員在實驗中關閉了兩種酶證實了Prdm3和Prdm16的重要性。異染色質破壞，異染色質區(qū)域可以被讀取。“我們的實驗證實Prdm3和Prdm16將一個甲基團附著在H3K9位點。這種單甲基化H3(H3K9me1)隨后被運送到細胞核，插入到染色質中。直到這時異染色質仍然維持完整，”馬克思普朗克免疫生物學和表觀遺傳學研究所主任Thomas Jenuwein說。其他的甲基轉移酶例如Suv39h可以添加另外的兩個甲基團(H3K9me3)到單甲基化組蛋白上，由此進一步提高異染色質的穩(wěn)定性。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)沒有Prdm3和Prdm16，細胞核纖層受到損壞。在內層核膜上異染色質必須與這層纖層蛋白相關聯(lián)。“細胞顯然需要H3K9甲基化以及借助Prdm3和Prdm16的未知染色質或纖層蛋白來維持異染色質的穩(wěn)定。和其他的甲基轉移酶一樣，我們假定兩種酶都能夠甲基化組蛋白之外的其他分子。但我們還不知道纖層的破壞是否是由異染色質喪失或一種纖層蛋白甲基化缺失所引起，”Jenuwein說。

然而，并不僅組蛋白甲基化是維持異染色質區(qū)域的必要條件。在進一步的研究中，博士生Aydan Karslioglu和Valentina Perrera檢測了轉錄因子的作用——在異染色質情況中非編碼RNA分子的抑制。研究顯示兩種轉錄因子Pax3和 Pax9是完整異染色質的必要條件。只有當兩個轉錄因子和它們的結合位點存在于重復DNA中時，異染色質維持不變。研究人員認為其他的轉錄因子也可能結合了異染色質的重復序列。

轉錄因子由此在常染色質以及異染色質中控制了基因活性。盡管這樣，兩者之間仍有差異。在異染色質中，結合位點在DNA鏈上比較隨機地分布，而常染色質集中在基因調控的重要位置。

對于研究人員而言，異染色質和常染色質之間的重要的差別在于基因活性的控制和RNA的形成。“在異染色質，轉錄因子的結合位點分布更隨機，因此它們不能增強彼此的效應。因此在這些位點DNA不能以這樣一種精確和協(xié)調的方式被讀取。在末端主要關閉異染色質的抑制性影響占支配地位，”Jenuwein說。與之相反，對于常染色質，轉錄因子以彼此增強功能的方式結合到DNA上。這使得可以對基因活性進行精確控制。