著名研究所GWAS揭示造血時鐘

日期：2012-08-30 07:56:27

成年人的血液循環系統包括有20至30萬億的紅細胞RBC，而且人與人之間紅細胞的大小和數目是不同的。有的人體內紅細胞體積較大數量較少，而其他人可能紅細胞較小但數量較多。這種現象看起來并沒什么邏輯性，卻引發科學家們提出了總要問題：是什么控制著紅細胞的這些特質？

全球約有四分之一的人貧血，多數都是由紅細胞生產缺陷造成的，上述問題對于這些患者來說尤為重要。更好的理解紅細胞產生的控制機制，有助于科學家了解貧血并開發相應的治療方式。

這項研究是在著名的Whitehead生物醫學研究所進行的，該研究所今年被The Scientist評為2012全美博士后最佳工作場所。研究人員將全基因組關聯分析GWAS的結果與小鼠和人類紅細胞實驗結合，發現cyclin D3蛋白負責調控RBC祖細胞的分裂次數，最終影響所生成的紅細胞的大小和數量。他們的發現將發表在九月十四日的Genes and Development雜志上。

“能揭示正常人之間差異的研究很罕見，而我們的研究就是其中之一，”該研究團隊的領導者，麻省理工生物與生物工程學教授Harvey Lodish說。“從某種意義上說，這是人類進化的窗口。盡管我們并不了解這其中的原因，但它的確發生在人們體內。”

Lodish將cyclin D3對紅細胞的作用類比為一個時鐘。在有些人體內，這一時鐘控制RBC祖細胞在四輪細胞分裂后成熟，形成更大但數量較少的紅細胞。而在其他人體內，這一時鐘在五個細胞分裂循環后起作用，所產生的紅細胞數量較多但體積較少。一般在這兩種情況下，血液攜帶氧到達遠距離組織的能力是一樣的。

研究人員對大量特征性人群和非特征性人群進行了遺傳學研究，對不同群體進行比較來識別相關遺傳學變異。而cyclin D3重要作用的線索就隱藏在大量全基因組關聯分析GWAS的數據中。

“大多數GWAS分析的問題在于，該技術能夠使人們獲得大量的潛在基因，但不會提供任何功能性的生物學信息，所以我們只能自己摸索，”該文章共同作者Leif Ludwig說。“人們只能從中知道某基因有作用，但并不能了解該基因的機理。而我們這項研究是一個很好的范例，證明在GWAS關聯分析之后進行功能學研究能夠解釋潛在的生物學機制。”

在GWAS數據分析中，一個影響cyclin D3合成的突變使該蛋白從大量的遺傳學數據中凸顯出來。隨后，研究人員在小鼠和人類RBC祖細胞中抑制了cyclin D3的表達，發現這些細胞中止細胞分裂提前成熟，與對照組相比其產生的紅細胞體積更大數量更少。

成功使用GWAS得到明確生物學結論的研究很少，而這項研究正是其中之一，這再次證明了這一技術的價值，Lodish實驗室的博士后Sankaran對此非常興奮。

“遺傳學能為我們的生物學道路指明方向么？”Lodish實驗室的博士后Sankaran說。“這項研究告訴我們，答案是肯定的。”