Nature子刊：開啟阻斷腫瘤的關鍵酶
日期：2012-08-29 07:56:00
不同于普通細胞，癌細胞將大部分的能量用于自我增殖。為此，它們必須啟動生成諸如DNA、碳水化合物和脂類等新細胞構(gòu)成元件的替代性代謝信號通路。
根據(jù)8月26日在線發(fā)布在《自然化學生物學》（Nature Chemical Biology）雜志上，由麻省理工學院領導的一項研究，用化合物破壞對這一代謝轉(zhuǎn)移至關重要的一種酶可以阻止小鼠體內(nèi)腫瘤的形成。
論文的資深作者Matthew Vander Heiden及其他人過去曾證實癌細胞利用了該酶的一種特殊形式，稱作丙酮酸激酶，使得它們將能量集中到了建立新細胞上。麻省理工學院David H. Koch綜合癌癥研究所成員、生物學助理教授Vander Heiden說新研究表明能夠逆轉(zhuǎn)丙酮酸激酶的特性接近許多正常細胞中發(fā)現(xiàn)的形式的藥物具有治療人類癌癥的潛力，然而還需要更多的研究來證實這一點。
Vander Heiden 說：“公平地說或許激活丙酮酸激酶在推動腫瘤遠離允許它們有效生長的程序上有可能起一些作用。它是否真的會是一種有活力的藥物還是一個有待研究的問題。”
改道
丙酮酸激酶控制了糖酵解其中的最后一個步驟，將一個葡萄糖分子分解生成細胞的能量貨幣——兩個ATP分子。在健康細胞中，糖酵解的最終產(chǎn)物，一種稱作丙酮酸的碳水化合物，進入到一條生成更多ATP的信號通路中。一種稱作PKM1形式的丙酮酸激酶引導丙酮酸進入該信號通路。
當細胞發(fā)生癌變時，它們會表達另一種稱作PKM2形式的酶。這一版本相較于PKM1相似物較少活性，通常被開啟。這種低活性使得糖酵解產(chǎn)物被轉(zhuǎn)移到構(gòu)建諸如碳水化合物、脂類和脂肪酸等新構(gòu)成元件的代謝信號通路上。
“正常細胞不需要建立東西，它們只需讓燈亮著。它們只燃燒能量維持事物運轉(zhuǎn)，而癌細胞則必須做這些以及建立新細胞，”Vander Heiden說。
這一發(fā)現(xiàn)提出了可通過促進丙酮酸激酶活性關閉癌細胞生長的可能性，促使細胞恢復正常代謝活動。
永遠
Vander Heiden和同事們從前證實提高PKM1的活性可將癌細胞恢復到正常代謝狀態(tài)。在這項研究中，研究人員想看看它們是否能通過藥物化合物迫使PKM2一直開啟，根本上將它轉(zhuǎn)變?yōu)?/SPAN>PKM1從而獲得相同的效應。
國立衛(wèi)生研究院（NIH）國家轉(zhuǎn)化科學推動中心的科學家們開發(fā)了幾種候選化合物。作為NIH化學基因組學中心的一部分，國家轉(zhuǎn)化科學推動中心一直致力于鑒別化學探針和潛在藥物化合物研究細胞中基因和生物化學信號通路的功能。
麻省理工學院研究小組在實驗室培育的癌細胞以及移植人類腫瘤的小鼠中測試了兩種化合物。它們發(fā)現(xiàn)在治療小鼠中，腫瘤沒有生長。
“它似乎使細胞遠離了建立原料的程序，至只生成ATP的程序，”Vander Heiden說。
格拉斯哥大學分子細胞生物學教授Eyal Gottlieb說：“這是PKM2謎題令人感到興奮的部分，必定將在生物工業(yè)世界中告知未來的策略，進一步促進癌癥代謝領域的研究。”
研究人員發(fā)現(xiàn)這些化合物是通過鎖定PKM2至一種活性形式來發(fā)揮作用的。他們現(xiàn)在正致力于從分子水平上找到當這一開關發(fā)生時細胞內(nèi)發(fā)生的事件。他們也正在開發(fā)小鼠模型來確定活性PKM2是否有可能縮小已建立的腫瘤。
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