同一研究組連發Nature、Science聚焦癌癥干細胞
日期：2012-08-21 08:22:23
荷蘭烏德勒支大學醫學中心分子遺傳學教授Hans Clevers現為荷蘭皇家科學院院士，歐洲分子生物學組織EMBO會士。是Wnt信號轉導通路、腸發育和相關癌癥方面研究領域的頂尖專家。近日其帶領的研究組接連在Nature、Science雜志上發表論文，公布了關于癌癥干細胞研究的最新成果。
在發表于Science雜志上的這篇題為“Lineage Tracing Reveals Lgr5+ Stem Cell Activity in Mouse Intestinal Adenomas”的論文中，研究人員報道稱發現一群細胞刺激了小鼠腸腫瘤的生長。這一發現為有爭議的癌癥干細胞假說提供了支持。如果這樣的干細胞確實存在，它們有可能成為新癌癥藥物的重要靶點。
通過研究表達多色報告基因的小鼠，Clevers和同事們檢測和監控了一種腸腺瘤候選干細胞的命運。利用多色Cre-reporter R26R-Confetti報告系統進行譜系追溯，研究人員證實隱窩干細胞標記物Lgr5也標記了刺激腸腺瘤生成的腺瘤細胞亞群。這些細胞占腺瘤中細胞的5-10%，生成了其他的Lgr5+細胞以及所有其他的腺瘤細胞類型。
作者們指出盡管腺瘤只代表腸腫瘤形成的第一階段，腫瘤的組成表明癌癥干細胞的確存在。
另外，在最新一期(8月15日)《自然》（Nature）雜志的“Tumour suppressor RNF43 is a stem-cell E3 ligase that induces endocytosis of Wnt receptors”論文中，Clevers研究小組揭示了一種限制腸腺瘤生長的基因，這一研究有可能使得他們在腸癌的治療中處于領先地位。
腸道中的干細胞持續地提供新組織。Clevers教授早些時候成功地鑒別和分離出了這些干細胞。與荷蘭烏特勒支大學醫學中心的Madelon Maurice博士以及烏德勒支大學的Albert Heck教授一起，Clevers研究小組搜查了只在腸干細胞中呈活性狀態的基因。他們發現了RNF43。當這一基因被敲除時，腸干細胞的指數增長引起了腸癌的預階段——腺瘤。
LGR5+干細胞定位在隱窩底部，與提供Wnt、Notch和表皮生長因子信號的潘氏細胞（或稱帕內特細胞，Paneth cell）混合。在這篇文章中，研究人員發現相關的RNF43和ZNRF3跨膜E3泛素連接酶獨特地表達于LGR5+干細胞中。同時敲除小鼠腸上皮中編碼這些蛋白的兩種基因，可誘導包含大量潘氏細胞核LGR5+干細胞的腺瘤快速生長。
在體外，當Wnt受到抑制時，來源于這些腺瘤的類器官的生長發生阻止，表明腺瘤干細胞依賴于潘氏細胞生成的Wnt。在HEK293T人類癌細胞系中，表達RNF43阻斷了Wnt反應，并將表面表達frizzled受體靶向了溶酶體。在RNF43突變結腸直腸癌細胞系HCT116中，重組RNF43表達消除了對內源Wnt的反應。
研究人員由此認為RNF43和ZNRF3是通過選擇性泛素化frizzled受體減小了Wnt信號，由此靶向了這些Wnt受體進行降解。
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