PNAS：讓腫瘤放棄抵抗
日期：2012-08-15 08:10:07
膠質母細胞瘤是最常見也是最致命的成人腦瘤，盡管科學家們已經對其研究了多年，這種腫瘤依然比抑制腫瘤生長的治療手段棋高一著。多形性膠質母細胞瘤GBM是最具侵襲性的星形細胞瘤，也是最常見的成人顱內腫瘤。
生物學家和腫瘤醫生早已發現，一半以上的多形性膠質母細胞瘤患者體內表皮生長因子受體EGFR都發生了突變或過表達，并且這在動物模型中是維持腫瘤所必須的。然而，EGFR抑制劑對多形性膠質母細胞瘤患者中卻沒有起到顯著效果，這些患者往往對旨在中斷EGFR功能的抑制劑發生抵抗，這說明可能存在起作用的另一個信號通路。
Ludwig癌癥研究所、加州大學圣迭戈分校UCSD和洛杉磯分校UCLA以及巴西圣保羅大學的研究團隊發現了造成上述抵抗的機制，他們的文章發表在8月13日的Proceedings of the National Academy of Sciences網絡版上。
此前有研究顯示，在一些癌癥患者體內腫瘤抑制基因PTEN會被關閉，使其無法正常發揮功能，這可能導致了患者對EGFR抑制劑的抵抗。“我們想知道PTEN是怎樣被修飾的？以及是什么改變了它的功能？”文章通訊作者Frank Furnari博士說。
磷酸化控制著許多蛋白功能的開關，研究人員針對這種修飾類型進行了研究。他們發現了PTEN的磷酸化位點，并隨后開發了能夠識別磷酸化PTEN蛋白的抗體。
研究團隊利用這種抗體進行了大量的檢測分析。他們在大量膠質母細胞瘤患者的臨床樣本中發現，磷酸化與患者存活期縮短有關。而后他們選擇了EGFR呈陽性但抵抗EGFR抑制劑治療的另一組患者進行了研究，證實攜帶磷酸化PTEN的患者會對EGFR抑制劑產生抵抗。
“我們認為，磷酸化的PTEN可以成為判斷患者是否會抵抗生長因子受體抑制劑治療的指標。”Furnari補充道。“研究顯示，如果能阻斷磷酸化，EGFR抑制劑的作用會更有效。”
研究團隊還發現了兩種負責關閉PTEN的酶，成纖維細胞生長因子受體和SRC激酶家族。科學家能夠通過了解這些酶關閉PTEN抑制功能的機制，來嘗試靶標不同分析，介入并終止膠質母細胞瘤患者對EGFR抑制劑的抵抗。
“我們了解的越多，就能想出更好的方法在腫瘤細胞中恢復PTEN功能，停止膠質母細胞瘤患者對EGFR抑制劑的抵抗，”第一作者Tim Fenton博士說。
研究人員認為這項研究成果為臨床治療提供了可靶標的通路，能幫助人們進一步開發小分子抑制物并將其與EGFR抑制劑配合使用，以治療膠質母細胞瘤患者及其他癌癥。
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