PNAS發(fā)現(xiàn)新型iPS細(xì)胞降低致癌性

日期：2012-08-14 07:51:13

來自英國倫敦大學(xué)國王學(xué)院心血管系，中科院上海生科院馬普學(xué)會(huì)計(jì)算生物學(xué)伙伴研究所等處的研究人員發(fā)現(xiàn)在體細(xì)胞重編程早期階段，一些特殊的基因表達(dá)模式會(huì)發(fā)生改變，由此他們研發(fā)出一種方法，能獲得部分誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞（partial-iPS，PiPS），這種干細(xì)胞不僅重編程時(shí)間短，而且減少了所培育出的組織出現(xiàn)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)成果公布在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志上。

文章的通訊作者是英國倫敦大學(xué)國王學(xué)院心血管系終身教授徐清波，徐教授長(zhǎng)期從事動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制和干細(xì)胞血管修復(fù)研究，并創(chuàng)立了歐洲最大的血管生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室。他現(xiàn)任美國心臟學(xué)會(huì)雜志ATVB和J.Heart Dis.等多部心血管研究領(lǐng)域國際核心期刊的編委，曾在Lancet、Circulation、Circ.Res、等國際高水平期刊上共發(fā)表論著文章，撰寫的專著《Handbook of Mouse Models of Cardiovascular Diseases》于2006年由英國Wiley出版社發(fā)行。

多能干細(xì)胞(Pluripotent stem cell，Ps)是當(dāng)前干細(xì)胞研究的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。它可以分化成體內(nèi)所有的細(xì)胞，進(jìn)而形成身體的所有組織和器官。因此，多能干細(xì)胞的研究不僅具有重要的理論意義，而且在器官再生、修復(fù)和疾病治療方面極具應(yīng)用價(jià)值。但是過去認(rèn)為多能干細(xì)胞只能從人胚胎中獲得。2007年，美國和日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用人和鼠的正常皮膚細(xì)胞，導(dǎo)入KLF4、OCT4、SOX2和C-MYC四種基因，即可由正常體細(xì)胞轉(zhuǎn)化成多能干細(xì)胞。這種基因誘導(dǎo)而產(chǎn)生的多能干細(xì)胞稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPs)，除了皮膚細(xì)胞，其他體細(xì)胞也可以產(chǎn)生iPs。

可以說多能干細(xì)胞研究和應(yīng)用將會(huì)成為21世紀(jì)最偉大的醫(yī)學(xué)生物學(xué)成就之一。然而，iPS從研究理論走向臨床應(yīng)用還有很艱難的路要走。現(xiàn)階段，iPS臨床應(yīng)用所遭遇的瓶頸是：1.誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化成iPS的效率過低。2. C-MYC 和KLF4兩基因具有致癌性。iPS所面臨的這兩個(gè)問題是制約iPS臨床應(yīng)用的最大問題。

這種致癌性不利其未來的臨床應(yīng)用，為了解決這個(gè)問題，不少科學(xué)家們進(jìn)行了深入探討。在這篇文章中，研究人員則另辟蹊徑，他們同意也是利用Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc這四種轉(zhuǎn)錄因子重編程人類成纖維細(xì)胞。

這個(gè)過程僅僅需要4天時(shí)間，比此前研究需要的28天縮短了時(shí)間，而且更重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)這種誘導(dǎo)多能干細(xì)胞在體內(nèi)不會(huì)形成腫瘤，而且具有分化成內(nèi)皮細(xì)胞ECs的潛能。

為了驗(yàn)證PiPS細(xì)胞能分化成ECs，研究人員在體細(xì)胞重編程過程中誘導(dǎo)識(shí)別了SET易位蛋白(髓系白血病相關(guān)蛋白)類蛋白（SETSIP），而且研究人員發(fā)現(xiàn)在PiPS細(xì)胞上加入血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF，這種蛋白就會(huì)被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)去，直接和VE-cadherin啟動(dòng)子結(jié)合，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣粘蛋白的表達(dá)水平，和EC的分化。

并且PiPS-ECs促進(jìn)了一種肢體缺血小鼠模型中小鼠的血管新生，提高血流量，不僅如此這種細(xì)胞也表現(xiàn)出了良好的附著性，穩(wěn)定性，通暢性和典型的血管結(jié)構(gòu)。

這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，成纖維細(xì)胞通過 SETSIP和VEGF 重編程為內(nèi)皮細(xì)胞也許能用于未來再生醫(yī)學(xué)的研究，據(jù)報(bào)道稱比如有些糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)下肢血管壞死的現(xiàn)象，用部分誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞就可以幫助他們形成新的血管，還有心血管系統(tǒng)出現(xiàn)問題的患者也可能從中受益。