Science新發現扭轉免疫學傳統認知

日期：2012-08-14 07:50:43

由洛克菲勒大學的科學家們領導的一個研究小組發現了曾被認為主要與抗病毒免疫有關的一種蛋白質實際上在對抗細菌感染中發揮更重要的作用，從而有可能為治療日益對抗生素治療產生耐受的肺結核等疾病提供新機制。相關論文發布在8月2日的《科學》（Science）雜志上。

研究人員發現編碼ISG15蛋白的基因突變提高了對分枝桿菌感染的易感性，分枝桿菌是一類可引起廣泛疾病的細菌，最常見的是導致肺結核與麻風病。

文章的主要作者、洛克菲勒大學人類傳染病遺傳學St. Giles實驗室博士后Dusan Bogunovic說：“我們對此感到非常驚訝。在這之前大約有300篇關于ISG15的發表論文，我要說的是，其中295篇聚焦的是病毒疾病。其與細菌感染的聯系是不為人所知的。”

Bogunovic所指的研究利用的是小鼠模型，并只檢測了病毒，科學家們不能在人類中敲除ISG15基因來看看發生了什么。然而由高級主治醫生Jean-Laurent Casanova領導的實驗室充分利用了他們的數據庫，數據庫中的300人罹患一種稱作孟德爾易感分枝桿菌疾病的罕見疾病，這種疾病可使個體因接觸分枝桿菌而患上重病，即便是接觸不會影響健康人群的弱菌株。全外顯子測試揭示了三名不知病因的兒童具有ISG15突變。除了過去證實的其他幾種基因，ISG15證明是該疾病的一個新遺傳連接。

Bogunovic 說：“有趣的是，除了發現導致對分枝桿菌疾病易感的新遺傳突變，研究人員發現盡管這些孩子因不會對你我造成傷害的細菌而病得非常嚴重，他們對于病毒感染卻具有正常的反應。他們經歷了流感、水痘，且仍然良好。因此事實表明這一基因是抗細菌免疫所必需的。它有可能對抵抗病毒很重要，但卻并非是必不可少的。”

ISG15蛋白質參與了幫助驅動免疫系統清除病原體的蛋白質細胞互作級聯反應。在跨越2年半的研究中，Bogunovic和同事們解開了蛋白質的功能。他們發現它是由粒細胞分泌，促進了另一種稱作自然殺傷細胞的白細胞釋放對抗分枝桿菌感染至關重要的蛋白——干擾素γ。

為了檢測這一遺傳突變是否事實上引起了三名兒童的分枝桿菌疾病，Bogunovic讓他們的血液樣本接觸了常規給予兒童的凍干卡介苗。利用減毒分枝桿菌，疫苗將兒童暴露于疾病下，促進免疫免疫系統擊退它，并記住它，從而減少未來接觸完全分枝桿菌而生病的機會。在該研究中患兒對疫苗做出反應生成了低水平的干擾素γ，表明他們的免疫系統并沒有對抗它。當Bogunovic將ISG15蛋白添加到血液樣本中時，干擾素γ水平激增。這個及其他的測試證明遺傳突變導致了兒童的免疫缺陷。

“我們知道干擾素γ對對抗分枝桿菌至關重要，現在我們知道ISG15是讓其采取行動的蛋白質之一，”Bogunovic說。

這意味著，結核病和其他分枝桿菌疾病可利用這種蛋白質來進行治療，而不再濫用抗生素。這種方法與日益發展的個體化醫療領域相一致，綜合考慮患者的遺傳構成與臨床和環境信息來生成更有效的治療。

Bogunovic說：“當然，我們還沒有到那一步。但這一跡象表明我們有可能在某天不必要再依賴抗生素。”

同時，Bogunovic和他的實驗室成員將繼續研究ISG15的細胞信號功能，他們當前正在尋找受體，以及搜尋更多導致分枝桿菌疾病的遺傳錯誤。