劍橋學者Cell子刊：干細胞表觀遺傳學

日期：2012-08-13 08:11:31

人類體細胞能通過重新編程，誘導成多能干細胞（hiPSCsC），目前已通過培養獲得了不同分化潛能的細胞。但是這些多能細胞經過重編程和長期培養過程也有可能會導致出現異常，那么其中的影響因素是什么？基因表達會出現什么變化？了解hiPSCsC表觀遺傳變化對于基礎研究和臨床應用具有何種重要意義？

近期來自劍橋大學Wellcome Trust干細胞研究中心的Anton Wutz博士就發表了題為“Epigenetic Alterations in Human Pluripotent Stem Cells: A Tale of Two Cultures”的綜述文章，總結了人類多能干細胞中表觀遺傳變化研究方面的最新進展，回答了上述問題，一語雙關的指出干細胞與表觀遺傳變化之間的關聯，就像是兩重文化里的一個故事，也是兩種培養條件下的一個結果。

印記基因表達

研究人員通過對來自100多個細胞系的200多種人多能性干細胞樣品，以及代表17種不同類型組織的80種成體細胞樣品分析，揭示了人類干細胞中一種新類型動態變化。

干細胞能通過與微環境相互作用精確地控制自身的維持和分化，期間會發生多種動態變化，比如基因調控，DNA甲基化，以及基因沉默的呢過，這些變化如何動態和差異地在干細胞及其分化子細胞中傳導并發揮作用的，至今并不是十分清楚。

研究人員聚焦于通過DNA甲基化的基因沉默，DNA甲基化基因沉默出現的錯誤出現在嚴重發育缺陷，以及癌癥患者中。研究人員又與Illumina公司合作，開發了一種新型DNA甲基化芯片，這種芯片能夠檢測人類基因組上45萬個位點的甲基化狀態。研究結果表明干細胞上出現了令人吃驚的DNA甲基化模式變化。

在多能干細胞上出現的另外一個表觀遺傳異常就是印記基因，研究人員發現雖然維持印記基因沉默的DNA甲基化模式，在所有體細胞組織是穩定的，但是他們也吃驚的發現，干細胞的印記基因出現了頻繁的DNA甲基化模式異常。其中一些異常在細胞系建立的極早期就出現了，而其余異常則是隨著時間的推移而慢慢產生的。

這些研究表明，人類干細胞能改變其表觀遺傳性，比如特定基因活性的DNA修飾模式，甚至有時候發生大幅度變化，這些變化將對把這些細胞作為研究人類疾病和發育的模型，產生影響。

女性hiPSCs中X染色體失活

正常來說，當研究人員將皮膚細胞重編程為iPS細胞的時候，這些細胞會停留在培養皿中一層特殊材料層中，這時就需要飼養層細胞為iPS細胞的繁殖提供營養。在這項研究中，研究人員則采用了含有一種稱為LIF蛋白的飼養層，來培養人類iPS細胞系。

研究人員分析了LIF在女性iPS細胞生長過程中扮演的角色，這種細胞具有兩個X染色體拷貝，而男性細胞的性染色體組成則是一個X染色體和一個Y染色體，女性的兩個X染色體會導致兩倍基因毒性劑量的可能，除了一個獨特的進化機制，即“X-inactivation（X失活）”這種X染色體被沉默的過程中。這一過程出現在胚胎發育的早期，確保女性和男性一樣，每個細胞中只有一個X染色體功能拷貝，但是這一過程如何精確發生的，至今科學家們還并不清楚。