Cell子刊：發(fā)現(xiàn)糖尿病核心分子

日期：2012-08-10 08:11:24

從根本上說，糖尿病是一種細(xì)胞應(yīng)激造成的疾病，這包括微觀的細(xì)胞應(yīng)激引發(fā)炎癥并使胰臟喪失胰島素生產(chǎn)能力，以及由血糖調(diào)控激素的缺失引起的系統(tǒng)性應(yīng)激。

加州大學(xué)舊金山分校UCSF的研究人員發(fā)現(xiàn)了在糖尿病初始階段放大這種應(yīng)激的關(guān)鍵分子，硫氧還蛋白相互作用蛋白TXNIP（thioredoxin-interacting protein）。他們發(fā)現(xiàn)，TXNIP蛋白是胰島素中炎癥過程的核心分子，這種炎癥會導(dǎo)致人體胰臟中胰島素生產(chǎn)細(xì)胞的死亡。文章發(fā)表在Cell Metabolism雜志上。

“這種分子的作用非常重要，它會使應(yīng)激情況惡化，”文章的資深作者，加州大學(xué)舊金山分校的醫(yī)學(xué)副教授Feroz Papa博士說。

這項研究為糖尿病藥物研發(fā)提供了新途徑，通過靶標(biāo)TXNIP并關(guān)閉其活性，能預(yù)防或停止糖尿病中被TXNIP放大的免疫過程。該領(lǐng)域的研究者們相信這一方式將有望使糖尿病早期患者受益。

糖尿病早期時期常被稱為“蜜月”期。臨床研究顯示，調(diào)整飲食及一些其他手段可以延長一些患者的蜜月期，還有預(yù)防糖尿病的作用。而Papa的首要目標(biāo)是找到無限延長蜜月期的途徑。

糖尿病與Beta細(xì)胞損失

beta細(xì)胞是生產(chǎn)激素的特化細(xì)胞，也是糖尿病的核心。beta細(xì)胞位于人類胰臟中，負(fù)責(zé)生產(chǎn)胰島素幫助人體調(diào)節(jié)血糖。這些beta細(xì)胞就像是生產(chǎn)胰島素的小型生物工廠。一個beta細(xì)胞每分鐘能生產(chǎn)一百萬個胰島素分子。這意味著一個正常胰臟中約十億beta細(xì)胞每年生產(chǎn)的胰島素分子比世界上所有海灘和沙漠中的沙粒還要多。

胰島素是一個微妙平衡的重要部分，如果缺少beta細(xì)胞胰臟就不能生產(chǎn)足夠的胰島素，機體也就不能維持適當(dāng)?shù)难瞧胶?。而這一切正是在糖尿病中發(fā)生的情形。

細(xì)胞應(yīng)激

Papa及其同事近年發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ER應(yīng)激是破壞beta細(xì)胞引發(fā)糖尿病的罪魁禍?zhǔn)?。所有?xì)胞都具有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)，而且折疊狀的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在顯微鏡下很容易發(fā)現(xiàn)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在人體所有細(xì)胞中扮演著至關(guān)重要的角色，它幫助細(xì)胞內(nèi)合成的蛋白進(jìn)行加工和折疊。而在beta細(xì)胞中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對于細(xì)胞分泌胰島素的特殊功能至關(guān)重要。

如果把beta細(xì)胞看做一個小工廠，那么內(nèi)質(zhì)網(wǎng)就是它的發(fā)貨倉庫，在這里終產(chǎn)物被包裝并附上運送標(biāo)簽，隨后被送往最終目的地。健康的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一個運轉(zhuǎn)良好的倉庫，細(xì)胞產(chǎn)物被有效加工、包裝并運送。而當(dāng)應(yīng)激發(fā)生時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)就成了一個混亂的倉庫，未包裝的貨物堆得到處都是，這種情況持續(xù)的越長就越嚴(yán)重。機體對于這個問題的解決方式很極端，關(guān)閉倉庫將工廠整個燒毀。

生物學(xué)的描述是，細(xì)胞在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中開始了 “未折疊蛋白反應(yīng)”，這一反應(yīng)通過白介素IL-1激活炎癥反應(yīng)，并最終導(dǎo)致beta細(xì)胞發(fā)生凋亡。這對于人體來說并不算一個嚴(yán)重的事件，因為胰臟中有超過十億的beta細(xì)胞，大多數(shù)人都可以承受少量的beta細(xì)胞損失。問題在于，對于糖尿病人來說，體內(nèi)被燒毀的貨倉實在太多了。

“人體胰臟中beta細(xì)胞的儲備并不多，如果細(xì)胞開始死亡，那么剩下的細(xì)胞就得更賣力工作，”Papa說。如果超過了某個臨界點，平衡被打破，就會導(dǎo)致糖尿病。

發(fā)現(xiàn)TXNIP的作用

自從發(fā)現(xiàn)了糖尿病發(fā)展中炎癥過程的重要性，一些制藥公司已經(jīng)開始進(jìn)行臨床試驗，測試靶標(biāo)IL-1蛋白的新藥物。TXNIP蛋白這一核心分子此前并未受到足夠重視，UCSF的研究團隊在文章中提出TXNIP也是糖尿病治療的潛在靶點。TXNIP參與了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)破壞性應(yīng)激過程的起始、未折疊蛋白反應(yīng)、炎癥和細(xì)胞死亡。

研究顯示，在上述過程的起始階段IRE1誘導(dǎo)TXNIP，直接導(dǎo)致IL-1生產(chǎn)和炎癥。而去除TXNIP能保護(hù)細(xì)胞免于死亡。實際上，缺乏這一蛋白的小鼠與糖尿病易感小鼠產(chǎn)生的后代完全對糖尿病免疫，這是因為小鼠體內(nèi)生產(chǎn)胰島素的beta細(xì)胞存活了下來。