Cell子刊：RNA測序促成疾病新發現
日期：2012-08-10 08:09:29
佛羅里達大學的研究人員揭示了強直性肌營養不良癥DM（最普遍的成人肌萎縮癥類型）背后的分子機制，文章發表在Cell子刊Neuron雜志上。強直性肌營養不良癥目前還缺乏有效的治療藥物，該疾病以進程性肌損失和肌無力為標志，同時還伴隨有日間過度嗜睡、記憶力下降和智力缺陷。研究人員建立了一個新小鼠模型，這種小鼠具有強直性肌營養不良癥的關鍵性認知和行為癥狀，將有助于藥物治療的開發。
“這一新動物模型具有腦部強直性肌營養不良癥的重要癥狀，能有助于人們研究該疾病的生物學標志，并可用于檢測藥物治療的效果，”文章資深作者佛羅里達大學的Maurice Swanson說。
在此前的研究中，RNA介導的強直性肌營養不良癥疾病模型顯示，微衛星C(C)TG擴散表達了毒性RNA，進而通過改變MBNL1和CELF1的活性擾亂了剪切過程的調控，使肌肉組織中產生了錯誤形式的蛋白。這是肌肉DM癥狀的分子機制，而人們并不了解腦部強直性肌營養不良癥的機制是否也與之類似。
在這項新研究中，Swanson針對大腦中的相關蛋白MBNL2進行了研究。研究團隊建立了缺乏功能性Mbnl2基因的一種新小鼠模型，與強直性肌營養不良癥患者相似，這些小鼠快動眼睡眠REMS增多，學習和記憶力有缺陷。
Mbnl2敲除的小鼠能夠表現出強直性肌營養不良癥相關的中樞神經系統特征。研究發現，Mbnl2在海馬體中的表達量很高，而敲除Mbnl2導致NMDA受體NMDAR突觸傳導減少，使海馬體的突觸可塑性受損。研究人員應用了剪切芯片、RNA-seq和HITS-CLIP等技術，發現小鼠中有數百外顯子的剪切調節出錯。文章提出MBNL2介導的剪切調控受到破壞，導致了大腦強直性肌營養不良癥的主要病理學特征。
這一觀點也在強直性肌營養不良癥患者的大腦組織尸檢樣本中得到了證實。“我們的研究能有助于人們進一步了解強直性肌營養不良癥的致病突變對大腦發育和功能產生的影響及其背后的分子機制，”Swanson說。
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