PNAS：解決爭議，催生治療新靶點
日期：2012-08-08 08:15:42
科學家對于肌肉系統的肌肉生長抑制素myostatin蛋白研究有極大的興趣，這種蛋白是治療肌肉疾病的潛在靶點。盡管有關myostatin影響肌肉生長的機制已有許多研究，myostatin作用的肌細胞類型還存在爭議。卡內基研究所科學家Chen-Ming Fan和Christoph Lepper領導的團隊解決了這一爭議，將myostatin蛋白的作用目標限定在一種細胞類型上。該文章發表在八月六日的Proceedings of the National Academy of Sciences雜志上。
Myostatin抑制肌肉生長的作用在許多哺乳動物中都很常見，包括牛、羊、狗、人和小鼠。缺乏Myostatin的突變小鼠的肌肉量幾乎是正常小鼠的兩倍。這一特性使Myostatin蛋白成為備受關注的藥物靶點，在理論上，抑制Myostatin的藥物能夠促進肌肉疾病患者體內的肌肉生長。
究竟Myostatin作用的細胞是肌纖維（纖維狀肌細胞）還是被稱為肌衛星細胞的肌肉干細胞，目前還存在較大的爭議。肌肉損傷會激活肌衛星細胞satellite cell，這些干細胞分化融合成為肌纖維。有些研究指出myostatin的作用目標是肌衛星細胞，而另一些研究則支持myostatin作用于肌纖維。
卡內基研究所的研究團隊應用遺傳學和藥理學的多種技術，確定抑制myostatin引起的肌肉生長與肌衛星細胞融合為肌纖維并無明顯關系。研究人員發現，myostatin抑制能促進缺乏syndecan4或者Pax7的小鼠肌肉生長，而syndecan4和Pax7都是肌衛星細胞功能和發育的重要蛋白。研究還顯示阻斷myostatin的作用通路，能在肌衛星細胞沒有明顯增殖融合的情況下促使肌肉生長。隨后研究人員敲除了編碼myostatin高親和力受體的Acvr2b基因，他們發現這一基因敲除就足以誘導肌肉生長。上述實驗結果一致說明，在機體內肌衛星細胞對于myostatin通路幾乎沒有起作用。
該發現揭示了myostatin作為肌肉疾病臨床治療靶點的可能性。此前myostatin臨床應用的突出問題是，怎樣設計靶標myostatin的藥物才能夠在缺乏肌衛星細胞的患者體內起作用。例如在肌營養不良癥中，疾病早期肌衛星細胞會進行分化融合以補償肌細胞的退化，導致隨著時間推移這些干細胞儲備持續萎縮。而本研究顯示，這些肌營養不良癥患者依然能夠在myostatin抑制劑治療中獲益。
“當然還需要更多深入研究來驗證我們的發現是否適用于各種臨床情況，例如外傷和肌肉衰減癥（年齡增長帶來的退化性肌肉損失）等，”Fan說。“我們的發現首次提出抑制myostatin的藥物能夠使影響肌肉系統的許多不同疾病都受益，不論肌肉干細胞儲備的狀態如何都能促進肌肉生長。”
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