Nature Medicine：癌癥耐藥的根源
日期：2012-08-07 08:04:06
對于實體瘤（諸如乳腺癌、前列腺癌和結腸癌等）已經(jīng)轉移或擴散至全身的患者而言，形成化療耐受是一種幾乎普遍，并最終致命的后果。由弗萊德•哈金森癌癥研究中心的科學家們領導的一個研究小組在新研究中發(fā)現(xiàn)了驅動這種耐藥性的關鍵因素，這一信息最終可被用于改善治療效應，為晚期癌癥患者爭得時間。研究結果在線發(fā)表在8月5日的《自然醫(yī)學》（Nature Medicine）雜志上。
“機體內(nèi)的癌細胞生存在一種非常復雜的環(huán)境中。腫瘤細胞的定位和相鄰細胞會影響它對治療的反應和耐受，”文章的資深作者、哈金森癌癥研究中心人類生物學部成員Peter S. Nelson博士說。
Nelson和同事們發(fā)現(xiàn)一種定位在癌癥鄰域的正常非癌性細胞——成纖維細胞在接受化療時遭受DNA損傷從而驅動生成了刺激癌細胞生長的廣泛的生長因子。在正常情況下，成纖維細胞幫助維持結締組織的結構完整性，它們在傷口愈合和膠原蛋白生成中起關鍵性作用。
具體來說，在前列腺癌中研究人員發(fā)現(xiàn)DNA損傷癌癥治療誘導成纖維細胞在腫瘤鄰近區(qū)域或微環(huán)境中生成了一種稱作WNT16B的蛋白，高水平的WNT16B蛋白使得癌細胞生長、侵入周圍組織并抵抗化療。
研究人員觀察到WNT生成提高達30倍，這一發(fā)現(xiàn)是“完全出乎意料之外的，”Nelson說。WNT基因和蛋白家族在正常發(fā)育以及一些癌癥的形成中起重要作用，然而直到現(xiàn)在才知道在治療耐受中也發(fā)揮了重要的作用。
這一發(fā)現(xiàn)表明找到途徑阻斷腫瘤微環(huán)境中的這一治療反應有可能改善治療效應。
“癌癥治療日益發(fā)展為針對驅動癌癥的非常特異的、靶向性的關鍵分子引擎，而非更多的遺傳脆弱點，例如損傷DNA。我們的研究表明腫瘤微環(huán)境也可以影響這些更精細治療的成敗。”換句話說，相同的癌細胞當置身在不同的“相鄰區(qū)域”時，或許對治療有著不同的反應。
Nelson說面對晚期癌癥化療最終失敗的主要臨床原因是徹底清除癌癥所需的劑量對于患者也會是致命的。“在實驗室中我們僅需對培養(yǎng)皿中的癌細胞給予非常高劑量的有毒治療可以‘治愈’大多數(shù)的癌癥。然而在人體，這些高劑量不僅能殺死癌細胞也能殺死正常細胞和宿主。”因此，常見實體瘤治療以更小的劑量，周期性或間隔給予使得正常細胞得以恢復。這種方法可能無法根除所有的腫瘤細胞，那些生存下來能夠進化對隨后幾輪的抗癌治療產(chǎn)生耐受。
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