Nature子刊：糖尿病治療新靶點
日期：2012-08-07 08:03:21
加州大學San Diego醫學院的研究人員指出，一種負責攻擊細菌和其他外來入侵者的高豐度白細胞，中性粒細胞，出人意料的具有介導胰島素抵抗的作用。胰島素抵抗是二型糖尿病的核心特征，而二型糖尿病影響了約兩千六百萬美國人。該研究8月5日提前發表在Nature Medicine雜志上。
中性粒細胞是應答組織炎發炎的第一批免疫細胞，它能夠召集其他白細胞（巨噬細胞）引發慢性炎癥。通常發生在脂肪組織的低級別慢性炎癥，是全身性胰島素抵抗的重要誘因之一。
加州大學San Diego分校的醫學教授Jerrold M. Olefsky領導的研究團隊對小鼠和人的肝細胞和小鼠細胞進行了研究，并輔之以小鼠模型研究，發現中性粒細胞分泌的中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)能損害胰島素信號并加強胰島素抵抗。相反，在飲食誘導肥胖DIO小鼠模型中去除NE會提高胰島素敏感性。
中性粒細胞分泌多種蛋白酶，其中中性粒細胞彈性蛋白酶NE在多種疾病模型中有促炎癥反應的作用。研究人員用NE處理肝細胞，導致細胞產生胰島素抵抗，而去除飲食誘導肥胖DIO小鼠體內的NE，則使脂肪組織的中性粒細胞和巨噬細胞含量降低，減少了組織的炎癥。同時也使葡萄糖耐量得到了改善，增加了胰島素敏感性。
“這一研究結果令人驚訝，”研究的共同作者Olefsky 實驗室的Da Young Oh說。“盡管胰島素抵抗的形成涉及了一些免疫細胞，此前人們并不知道中性粒細胞在這一過程中的作用。”如巨噬細胞、T細胞、B細胞、肥大細胞和嗜酸粒細胞等免疫細胞都在胰島素抵抗形成的過程中發揮作用。
中性粒細胞被認為是“短暫的侵潤物”，作為一種臨時性的細胞（平均壽命5天）不能支持低級別慢性感染。“但我們的研究顯示，中性粒細胞具有強大的免疫調節效力，”Oh說。
中性粒細胞通過NE激活一個信號通路，促使吞噬病原體的巨噬細胞分泌促炎癥分子（細胞因子）。NE還能降解脂肪細胞胰島素信號通路中的關鍵蛋白IRS1。研究人員指出，雖然已有研究顯示NE能在肺癌細胞中降解這一蛋白，但其對胰島素靶標組織（如肝和脂肪）的效果是驚人的。
中性粒細胞的胰島素介導作用使其成為藥物研發的新靶點，有望用于治療胰島素抵抗和糖尿病。“鑒于NE介導胰島素抵抗，理論上人們可以通過抑制NE的活性來逆轉或者改善胰島素抵抗，”Oh說。NE抑制劑已經在日本被用于肺氣腫的治療，而在美國也在進行用NE抑制劑治療肺氣腫和一型糖尿病的研究。
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