microRNA調控恢復蛋白功能
日期：2012-08-06 08:42:15
Iowa大學Carver醫學院的研究人員發現了一種microRNA調控能使有缺陷的蛋白重獲功能，這種有缺陷的蛋白是囊性纖維化cystic fibrosis (CF)最常見的致病因素。
囊性纖維化是一種由基因突變引發的遺傳疾病，這種基因突變對其蛋白產物CFTR是有害的。細胞中正確位置正常形態的囊性纖維化跨膜傳導調節因子CFTR，是細胞膜上的跨膜離子通道，對于細胞鹽和水平衡的維持至關重要。
最常見的囊性纖維化致病基因突變，被稱為delta F508，會破壞CFTR折疊為正確形態并運至呼吸道及其他器官細胞膜的過程。絕大多數這種缺陷型CFTR蛋白被錯誤加工并被降解。
細胞合成CFTR蛋白并將其有功能的形態運輸到細胞膜，這一機制很重要，但人們對其了解卻并不多。生成有功能的蛋白有多個步驟，包括基因轉錄和翻譯后加工，MicroRNA能分別對這些過程進行調節。Iowa大學兒科和微生物學教授Paul McCray領導的團隊對microRNA（非編碼的短鏈RNA）調節CFTR表達進行了研究。
研究人員發現一種被稱為miR-138的microRNA 能夠調節CFTR蛋白的合成以及蛋白加工所涉及的基因網絡。miR-138能夠作用于其他基因，并形成一個調控網絡，促進CFTR的合成并增加其運輸到細胞膜上作為離子通道的量。文章提前發表在7月30日的Proceedings of the National Academy of Sciences網絡版上。
“我們首先要確定在非CF患者中，這一基因網絡如何影響CFTR蛋白的合成，”文章的領銜作者Shyam Ramachandran博士說。“我們發現了一個新的調控循環，隨后產生了疑問，這一調控路徑對突變蛋白會有何影響。”
研究發現miRNA-138通過與轉錄調節蛋白SIN3A相互作用，可以調控CFTR的表達。用miR-138類似物處理呼吸道上皮細胞，增加了CFTR mRNA水平，也提高了CFTR的豐度。更重要的是，miR-138能夠調節許多基因的表達，這些基因編碼的蛋白能影響CFTR的合成。
他們還意外的發現，當miR-138激活這一基因網絡時，不僅增加了突變蛋白的量，同時也部分恢復了該蛋白的功能。通過操縱microRNA調控網絡，研究團隊能夠改變錯誤折疊的CFTR蛋白在細胞中被降解的命運，使其能夠重新成為細胞膜上的離子通道。
“這是一項出人意料的發現，”Ramachandran說。“microRNA能幫助突變蛋白恢復其功能。”
由于大多數CF患者都攜帶一到兩個拷貝的delta F508突變，能夠克服這一突變帶來的CFTR蛋白加工問題的介入手段有望成為治療CF的新途徑。
“在CF醫療界，人們對恢復錯誤加工蛋白的功能有很大的興趣，”McCray說。“我們意外的發現microRNA能夠調節基因網絡達到這樣的效果。這為CF治療藥物的研發開辟了新的道路。
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