Cell頭條：瞄準端粒酶，讓癌細胞回歸正道

日期：2012-08-06 08:40:29

對于所有多次分裂的細胞來說，維持染色體兩端端粒（telomere）的長度是至關重要的。一種稱作端粒酶（telomerase）的酶可使兩端得以延長，以抵消每次染色體拷貝所發生染色體縮短。但端粒酶的存在可以是一把雙刃劍：相同的活性可以讓干細胞獲得長壽，也可以讓癌細胞維持長期分裂。反之，功能失常也可以阻礙干細胞正常功能，導致嚴重的疾病。

來自斯坦福大學醫學院的研究人員在新研究中首次確定了端粒酶被招募到染色體末端的機制，并想出了一種方法來阻止它。相關論文發表在8月3日的《細胞》（Cell）雜志上。

文章的資深作者、醫學教授Steven Artandi 博士說：“如果端粒酶無法維持染色體的兩端，細胞就會停止增殖。端粒酶功能異常將有利于癌細胞，但在正常干細胞中它會引起嚴重的功能障礙，并導致諸如肺纖維化、再生障礙性貧血和先天性角化不良等疾病。我們想要了解端粒酶的運作機制，開發出癌癥和其他疾病的治療方法。”

端粒酶正常表達于成人干細胞和免疫細胞，以及發育胚胎細胞。在這些細胞中，端粒酶確保了無限制的細胞分裂。沒有端粒酶，細胞的端粒會逐漸縮短，至最小長度時細胞會停止分裂或發生死亡。不幸地是，端粒酶在幾乎所有的癌細胞中都處于活性狀態。

在早期的研究中Artandi實驗室發現一種稱為TCAB1的蛋白將端粒酶復合物帶到了細胞核中稱之為卡哈爾體（Cajal body）的處理區。但是沒有人知道復合物是如何被運送至端粒末端的，由于復合體太大、多個元件和相對稀缺等讓研究陷入了困境。

Artandi說：“這個問題一直很棘手。端粒酶極其難于研究。但現在我們發現端粒酶是通過與覆蓋染色體末端的一種稱為TPP1的蛋白質互作而被招募到了端粒處。”更重要的是，研究人員確定了端粒酶結合的TPP1確切區域。這一區域稱作OB-fold。

Artandi說：“當我們突變TPP1的這一位點時，我們阻斷了兩種蛋白間的互作，阻止了端粒酶到達端粒處。當我們在人類癌細胞中干擾這一相互作用時，端粒開始縮短。”研究人員現正在評估癌細胞的壽命以及未受抑制的分裂能夠是否也將受到治療影響。

為了確證他們的研究發現，Artandi和同事們還利用了來自肺纖維化患者的細胞。這種疾病長期困擾著研究人員和臨床醫生，因為在實驗室進行測試時患者突變的端粒酶似乎是完全活化的。Artandi等發現疾病相關突變發生在與TPP1互作的端粒酶部分，干擾了它們的結合。因此，該酶盡管處于活化狀態，也不能到達需要它的位點。

Artandi 說：“在我們知道這兩種分子的相互作用前連開始了解這一機制都是不可能的。但現在我們獲得了上面的一個把手，我們能夠開始思考開發出能夠模擬這種破壞機制的抑制劑，有可能以肽或小分子的形式。這對癌癥治療可能是非常有價值的。”