癌癥干細胞真的存在嗎？

日期：2012-08-03 08:21:10

長期以來存在一種爭議性的假說提出一些具有干細胞樣特征（例如能夠自我更新并生成更多的腫瘤細胞）的細胞使癌癥獲得了逃逸傳統治療的能力。盡管過往的研究在免疫功能低下的小鼠中發現了一些具備生長能力的腫瘤細胞亞群，但并不是所有人都相信內源性的腫瘤形成是由于受到具備自我更新能力的細胞刺激的結果。

現在，利用遺傳標記技術，三項最新的研究在新腫瘤中對細胞譜系進行了追蹤，提供了強有力的證據證實癌癥干細胞的存在。相關論文分別發表在8月1日的Nature和Science雜志上。“這些技術上巧妙的研究跨越三種不同的實體瘤類型皮膚癌、腸癌和腦癌，提供了對癌癥干細胞模型的支持，”密歇根大學腫瘤學家Max Wicha說。Wicha曾幫助發展了癌癥干細胞假說，并在2004年共同創立的OncoMed制藥公司開發靶向癌癥干細胞的治療，此次Wicha未參與研究。

多倫多大學神經生物學家Sunit Das（未參與研究）解釋說癌癥干細胞假說指出腫瘤中的細胞顯示了與干細胞更新正常組織如皮膚或腸上皮相似的“分層”。干細胞自我更新慢，長時期處于靜息不分裂狀態，可生成各種更快速生長的細胞類型。因為放療和化療主要靶向的是快速生長的細胞，生長緩慢的癌癥干細胞被認為能夠在治療中活下來，隨后重新填充腫瘤。

兩篇Nature研究的領導者、布魯塞爾自由大學的Cédric Blanpain說過往的研究是利用移植模型來檢測癌癥干細胞的存在和功能。Blanpain解釋說：“在過去，研究人員分離出不同的腫瘤細胞群，將它們移植到免疫功能低下的小鼠體內。他們發現一些腫瘤成分相比其他的更好地生長。他們將之稱為癌癥干細胞，認為這些細胞正在供應完全的腫瘤生長。

但批評者認為這并沒有證明癌癥干細胞存在，只是表明了具有生長能力的細胞在新環境中的選擇。在第二篇Nature論文中，德克薩斯大學西南醫學中心的Luis Parada指出這些批評意見對實體瘤尤其有效，因為在所有細胞亞群移植前都需要大量的操作。“我們想要解決的問題是，是否可能在自然環境下即沒有操縱癌癥自然地自發地產生的條件下探究癌癥干細胞的存在？”

為了直接鑒別和追蹤癌癥干細胞，三個研究小組均利用了遺傳學。Blanpain研究組操控了小鼠使得在給予致癌劑他莫昔芬（tamoxifen）后皮膚腫瘤細胞可以表達一種熒光蛋白，并追蹤了發光腫瘤細胞的生長動態。在接觸致癌劑后不久，小鼠皮膚上形成了非惡性的乳頭狀瘤，Blanpain和同事們從中鑒別出了兩種主要的細胞類型：一種具有有限分化能力和驚人短壽命的祖細胞群，以及一些長壽命并能自我更新或分裂生成新祖細胞的干細胞樣細胞。

人們普遍認為癌細胞獲得了過度的增殖能力，因此Blanpain預期“這些祖細胞是永生不死的。但只有癌癥干細胞長期存活，突出顯示了它們支持腫瘤生長的重要性。”

來自荷蘭的一個研究小組在腸癌中提供了相似的證據，相關論文發表在Science雜志上。研究小組利用遺傳突變組合促進了腸干細胞形成結腸癌，再用熒光標記腫瘤細胞。追蹤標記的細胞譜系，研究人員證實腫瘤許多不同的細胞類型都來源于癌癥干細胞。文章的共同第一作者、荷蘭烏特勒支大學醫學中心的Hugo Snippert說：“我們看到癌癥干細胞正在快速地生成新細胞，它們正在接管腫瘤。”

在第三項發布于Nature雜志上的研究中，Parada研究小組檢測了腦癌膠質母細胞，提供了癌癥干細胞假說的另一方面的證據：具有干細胞樣特性的細胞促進了治療后的癌癥復發。再次，研究人員利用熒光標記在小鼠中證實化療后，干細胞樣細胞驅動了腫瘤再生長。操縱這些細胞群對抗病毒藥物更昔洛韋（ganciclovir）敏感，科學家們能夠選擇性殺死腫瘤中的癌癥干細胞。這樣做可以減緩癌前病變的進程，阻止惡性腫瘤浸潤周圍正常腦組織。聯合更昔洛韋和化療可顯著延長小鼠的生命。

麻省大學醫學院癌癥生物學家Alonzo Ross（未參與研究）說敲除干細胞并不能治愈膠質母細胞瘤，表明還有其他癌細胞也具有有限的分裂和分化能力，但復發的腫瘤侵襲性要小得多。鑒于膠質母細胞瘤患者的平均生存期為大約14個月，甚至在手術、放療和化療后腫瘤也總是在5-6個月內復發，在人類中復制相似的結果將是“一個巨大的進步”。

Parada的研究小組正在篩查培養的對不會殺傷正常干細胞的藥物敏感的膠質母細胞瘤癌癥干細胞。Das假定通過利用可推動癌癥干細胞分化的藥物，使癌癥干細胞更容易受到標準治療的影響也是有可能的。

然而無論何種策略，都需要靶向緩慢生長的癌細胞以防止化療耐藥和腫瘤復發。“這一信息是無可爭議的，但如何靶向靜息細胞？這是面向這一領域的一個大問題，”MD安德森癌癥中心從事癌癥干細胞研究的病理學家Dean Tang說。