Nature：解析常見兒童腫瘤的遺傳根源

日期：2012-06-21 08:13:44

來自圣猶他兒童研究醫院和華盛頓大學醫學院的研究人員在新研究中解析了一種最常見的兒童惡性腦腫瘤——髓母細胞瘤的遺傳根源，發現了四種癌癥亞型其中三種的失誤，其中包括一些已經開展藥物開發靶向的基因。

借助于這一圣猶他兒童研究醫院=華盛頓大學兒科癌癥基因組計劃首次揭示了與髓母細胞瘤相關的41種基因。其中最重要的基因改變與當前具有最好和最差預后的髓母細胞瘤亞型相關。相關研究論文發布在6月20日的《自然》（Nature）雜志上。

來自圣猶他綜合癌癥中心的主任Richard Gilbertson博士和圣猶他計算機生物學系準成員Jinghui Zhang為這篇文章的共同通訊作者。

“這項研究為我們了解什么驅動了這些腫瘤，以及揭示完全意想不到的新藥物靶點提供了新方向。一些旨在治療成人癌癥和其他疾病的已經處于開發中的藥物可以瞄準這些靶點，”Gilbertson說。

這些結果標志著朝著更好地靶向治療髓母細胞瘤和其他癌癥前進了一步。雖然更好地利用現有藥物以及改良的支持治療幫助推動兒童癌癥的長期存活率達到了約80%，然而藥物開發的努力很大程度上延遲了超過20年，尤其是對于小兒腦腫瘤。

文章的共同作者、華盛頓大學醫學院基因組研究所主任Richard K. Wilson博士說：“該研究是一個極好的例子，對癌癥患者進行全基因組測序使我們能夠深入地挖掘某些癌癥的生物學，一睹它們的阿基里斯之踵。這些結果幫助我們更好地了解了疾病，因此我們將能夠更有效地診斷和治療這些孩子。”

在美國每年約有400名的兒童和青少年確診患上髓母細胞瘤。他們的結局基于亞型存在極大的差異。盡管幾乎所有wingless (WNT)亞型的患者都能存活，第3亞型的髓母細胞瘤患者在確診后三年卻只有60%的生存。WNT髓母細胞瘤是因腫瘤亞型中破壞的信號而得名。

該研究涉及對37名髓母細胞瘤的年輕患者進行完整的正常和癌癥基因組測序，使得它成為了迄今最大涉及這類癌癥的研究。研究人員隨后檢測了另外56名患者的腫瘤尋找相同的改變。

這項研究發現高比例的WNT亞型髓母細胞瘤患者具有DDX3X基因突變。研究人員發現的證據表明突變DDX3X是維持WNT亞型腦腫瘤細胞的必要條件。研究還發現了CDH1 和 PIK3CA等其他基因改變與WNT亞型形成和擴散相關的證據。“尤其令人興奮的是這些基因或它們起作用的信號通路已經是藥物開發努力的焦點。它開啟了以新的方式利用這些藥物治療髓母細胞瘤的可能性，”文章的第一作者、圣猶他腫瘤學系研究助理Giles Robinson博士說。

研究人員證實第3和第4亞型髓母細胞瘤通常具有影響細胞成熟的遺傳改變。這些基因攜帶著指令，編碼的蛋白或是添加或是移除了H3K27蛋白的甲基化學基團。H3K27是包裝DNA的染色質結構的一部分。這些包裝幫助決定了基因是開啟還是關閉。添加甲基到H3K27使得較少特化的細胞維持分裂，阻斷了促使細胞終止分裂、分化并承擔更多的特化作用的基因的活性。