Nature：癌癥的多個驅動子

日期：2012-06-21 08:10:45

在一項迄今最大的乳腺癌測序研究中，來自博德研究所、墨西哥城國家基因組醫學研究所、柏斯以色列狄肯尼斯醫學中心和達那-法伯癌癥研究所的研究人員發現了過去從未顯示與乳腺癌相關基因的驚人的改變。研究結果發布在6月21日的《自然》（Nature）雜志上。

近期Nature發表了一系列的論文描述乳腺癌的基因組圖譜特征。乳腺癌不是一種單一的疾病，而是一組具有數十個不同突變的疾病。這些遺傳突變在不同的乳腺癌亞型中以不同的頻率發生。更深入探究驅動乳腺癌的遺傳改變揭示了這一全球女性首位死亡原因的新復雜性。

研究小組的新發現之一是在來自一種罕見、侵襲性乳腺癌形式稱之為三陰性乳腺癌的一些腫瘤中觀察到了一個復發性的MAGI3和AKT3基因融合即所謂的易位事件。由于缺乏三種助力大部分乳腺癌的受體雌激素受體、黃體酮受體和人類表皮生長因子受體2（稱為HER2），這類癌癥對于常規激素治療不產生反應。但是受到MAGI3-AKT3重洗牌影響的生物信號通路已經成為了實驗性藥物的靶點。

研究小組報告的另一個新改變發生在兩個轉錄因子基因。研究人員檢測到了CBFB基因的復發性突變和其配體RUNX1的缺失。這兩個基因的致癌性重排常見于急性髓細胞性白血病等血癌中，而在乳腺癌中發現它們首次標志著它們也存在于實體瘤中。

文章的共同資深作者、國家基因組醫學研究所癌癥基因組學實驗室（INMEGEN）主任Alfredo Hidalgo Miranda說：“這些基因并不在你認為會在乳腺癌中突變的基因名單的榜首。這正是進行此類分析的要點。它讓你有機會找到你從來沒有想過會與乳腺癌過程有關的那些基因。”

科學家們研究了兩種類型的樣本。他們對來自墨西哥和越南患者的103個乳腺癌腫瘤的全外顯子組和正常組織的DNA進行了測序。他們還測序了22個乳腺癌腫瘤及匹配正常組織的全基因組。

他們的分析證實了從前已知的變，但也發現了意料之外的改變。

文章的共同資深作者、博德研究所資深準會員、達那-法伯癌癥研究所和哈佛醫學院病理學教授Matthew Meyerson 說：“其中的一個教訓就是乳腺癌中真實的突變多樣性。我認為很明顯的是在乳腺癌中會有大約50個左右不同的突變基因。癌癥的驅動基因存在著很大的多樣性。我們還不清楚其全部是什么，但更大的數據集將使得我們能夠確定它們。”

CBFB 和RUNX1基因的突變表明了了解細胞分化和調控上皮組織細胞分化過程的轉錄因子的重要性。作者們表示還需要進一步的研究來揭示其關聯。

對于當前的研究，檢測新的融合基因MAGI1-AKT3更密切地顯示了不僅易位可以將正常細胞轉變為癌細胞，還揭示了基因生成的蛋白質對于當前臨床試驗中某些藥物不敏感，而對另一些敏感。

一般來說，生成的融合基因或是存在于同一染色體內或是跨越不同的染色體，此時一個基因的某部分與另一個基因的一部分連接形成了正常不存在的新基因。像CBFB和RUNX1突變這樣的易位更常見于血癌中，直到現在也很少在實體瘤，尤其是乳腺癌中檢測到。

這一特殊的MAGI1-AKT3融合基因生成了一種在PI3K信號通路中起作用的融合蛋白，從而揭示了潛在治療的一個新靶點。該激酶信號調控了多種細胞功能。當該信號通路中的基因發生突變時，會導致癌癥標志性的細胞生長失控。

在這條信號通路中的其他基因突變均為已知的，但MAGI1-AKT3是第一次發現。

柏斯以色列狄肯尼斯醫學中心和哈佛醫學院病理系教授Alex Toker說：“這是在PI3K信號通路中發現的導致致癌性融合蛋白的首個易位事件。其具有極其重要的意義，因為這在人類癌癥，尤其是婦女癌癥如乳腺癌、卵巢癌和子宮內膜癌中最常見的突變信號通路之一。”

從制藥角度，在最“可藥化”（druggable）的信號通路中，這一最常見的突變信號也是研究得最多的。

在實驗室培養皿中，檢測揭示了融合基因編碼蛋白的新型結構，表明對某些藥物缺乏結合位點，而為其他的藥物提供了靶點。

Toker說：“還需要利用小鼠疾病模型來開展更多其他的研究，重現乳腺中這種蛋白的表達，以及該蛋白促進與惡性腫瘤相關效應的機制。所有的實驗還都在進行中。”

一旦通過動物模型了解到這一在三陰乳腺癌中起作用的機制，下一步即是開展化合物測試看看它們有可能靶向包含這一融合基因蛋白的細胞的效力。