Cell cycle：癌癥生長與轉移的動力
日期：2012-06-18 07:57:54
長期以來人們都知道癌癥是一種衰老疾病，但對于聯系兩者之間的分子卻尚未闡明。
現在Kimmel癌癥中心（KCC）的研究人員證實腫瘤周圍正常細胞的衰老（老化細胞喪失分裂的能力）和自噬（自我殘食）是同一硬幣的兩面，充當了推動癌細胞的生長和轉移的“食物”。
Kimmel癌癥中心成員、托馬斯杰斐遜大學醫學院干細胞生物學和再生醫學系教授及主任Michael P. Lisanti博士的研究小組過去曾發現癌細胞誘導了腫瘤微環境中的鄰近細胞發生一種氧化應激反應（自噬）以喂養自身及生長。
在這項研究中，衰老細胞似乎具有許多這樣的自噬性癌癥相關成纖維細胞的特點，是相同生理過程的組成部分。換句話說，鄰近的衰老中的正常細胞正在直接生成食物“喂養”癌癥。衰老的確是為癌細胞的生長提供了燃料。
由于衰老（senescence）被認為是反映了生物老化（biological aging），對于自噬誘導衰老的研究或可解釋癌癥發病率隨著年齡顯著呈指數增長的原因，它提供了“沃土”來支持“貧困”癌細胞的合成代謝生長。
這些研究結果報道在6月15日的《細胞周期》（Cell Cycle）雜志上。
Lisanti 博士說：“此研究將衰老和癌癥兩個范式合并到了一起，它還帶來了細胞代謝。我們提供了遺傳支持‘兩區室腫瘤代謝’在驅動腫瘤生長和轉移中起重要作用是通過一種非常簡單的能量轉換機制。衰老和自噬從代謝上支持了腫瘤的生長和轉移。
簡而言之，老化是驅動癌癥生長的代謝發動機。
為了測試這一連接，研究人員開發出了一種可遺傳追蹤的模型系統直接研究自噬在腫瘤生長和轉移中的區室特異性作用。首先，他們采用了具有端粒酶的永生化人類成纖維細胞，用自噬基因轉染它們。
接下來，他們證實這些成纖維細胞顯示了線粒體自噬（mitophagy）、線粒體功能障礙和向需氧糖酵解轉變等特征，模擬了腫瘤相關成纖維細胞的行為。他們觀察到當與人類乳腺癌細胞共同注入時，自噬-衰老成纖維細胞促進了10倍的轉移。
因此，轉移有可能最終是由腫瘤微環境中的老化或衰老細胞決定，而不是癌細胞本身。這一發現徹底改變了我們將癌癥作為一種疾病看待的方式。
這一觀察直接對長期以來認為的癌癥是一種細胞自發性遺傳疾病的觀點提出了質疑。與之相反，似乎癌癥實際上是一種宿主衰老疾病，衰老為腫瘤生長和轉移提供燃料，因此決定了臨床的結果。正常老化宿主細胞實際上是開啟有效抗癌治療的關鍵。
在這項研究中，自噬性成纖維細胞還顯示了衰老的特征，更為重要的是，衰老細胞轉向了有氧糖酵解，而主要局限于腫瘤基質區室中。
自噬的作用很明顯也是區室特異的，因為研究人員證實人類乳腺癌細胞中的自噬誘導導致了腫瘤生長減小。因此，選擇性誘導癌細胞的自殘食是預防腫瘤生長和轉移的一個新治療靶點。在這一策略中，癌細胞實際上吃掉了自己，逆轉了腫瘤生長和轉移。
為了阻止腫瘤生長與轉移，研究人員需要 “切斷老化衰老細胞提供的燃料供應”，在它到達癌細胞前靶向腫瘤微環境中的自噬和衰老。
這些研究結果是一種概念轉移，并將開辟出抗癌藥物開發的嶄新時代。針對“自噬-衰老過渡”的新策略對于防止腫瘤生長和轉移，有效克服癌細胞的耐藥性具有非常重要的意義
Lisanti 博士說：“迅速增殖的癌細胞從能量上依賴于老化的宿主腫瘤基質。像這樣，清除或靶向老化的腫瘤基質將會阻止腫瘤生長與轉移。因此，老化基質是癌癥預防的一個新的有吸引力的代謝或治療靶點。”
該研究的一個明確的副產物將是開發出有效對抗、終止或逆轉老化的新抗癌藥物，從而預防大量的人類疾病，尤其是癌癥。
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