Nature新聞：癌癥抗體免疫治療

日期：2012-06-12 11:52:07

上周癌癥免疫學新興領域的研究人員對外宣布他們證實一種武裝機體自然防御攻擊腫瘤細胞的新治療能夠有效對抗三種不同類型的癌癥。

由約翰霍普金斯大學腫瘤學家Suzanne Topalian及同事們開發的一種基于抗體的治療使得罹患某些類型晚期皮膚癌、腎癌和肺癌的236名患者中的49人腫瘤消失或是縮小。這一I期臨床試驗結果發布在6月2日的《新英格蘭醫學》（N. Engl. J. Med）雜志上。

“我認為它真正地改變了這一領域，它的反應速率要高很多，”加州大學洛杉磯分校瓊生綜合癌癥中心癌癥研究員Antoni Ribas說。Ribas正在臨床試驗中測試類似的治療。

最新的治療通過重新激活T細胞識別“外源”細胞，或是結合摧毀它們，或是招募其他的免疫系統對它們發動攻擊。一些腫瘤細胞表面蛋白質可以通過結合在一種稱為“程序性細胞死亡1”（PD-1）的受體上誘導T細胞進入靜息狀態，有效解除機體的免疫反應。免疫治療阻斷腫瘤細胞結合PD-1，由此重激活T細胞使得它們協同對癌癥發動攻擊。

在最新的試驗中，美國百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）的研究人員制造的抗體對某些患者造成了長期的效應。20位患者對治療產生了長達一年以上的反應，這對于罹患晚期癌癥的患者而言是一種不同尋常的持久反應。

這種類型的免疫治療被設想為有潛力的癌癥治療已有一個世紀，然而直到最近才開始開花結果。2010年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了西雅圖Dendreon公司的首個癌癥治療疫苗Provenge（sipuleucel-T）。這種治療疫苗是用分子培育患者自身免疫細胞刺激細胞攻擊前列腺腫瘤。

2011年，FDA批準了另一種藥物Yervoy（ipilimumab）治療黑色素瘤。這一百時美施貴寶公司出售的藥物靶向的是與PD-1相似的細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4），腫瘤細胞利用CTLA-4來阻止T細胞發動攻擊。不同的是，CTLA-4結合發生在T細胞與機體其他細胞間，而PD-1只結合在腫瘤細胞表達的配體上。

Sipuleucel-T 和 ipilimumab只能對相對較少的患者發揮作用。例如在促成ipilimumab獲得批準的臨床試驗中，藥物只對11%的黑色素瘤患者有效。據估計Sipuleucel-T的反應率低于10%。相比之下，抗PD-1治療在18%的肺癌患者、28%的黑色素瘤患者和27%的腎癌患者中獲得了反應。“要是我們打破10%的上限，它會變得更加重要且與臨床相關，”Ribas說。

該藥還能對肺癌起作用是一個突破，相比其他癌癥每年肺癌導致更多的人死亡，紐約紀念斯隆-凱特林癌癥中心腫瘤學家Jedd Wolchok說。Wolchok目前正在臨床試驗中測試旨在阻斷PD-1的治療。“實踐中的腫瘤醫生將要帶走的最重要的教訓是現在免疫治療與他們見到的一些非常常見的疾病相關，”Wolchok說。

因為刺激免疫系統可以引起致命性自身免疫反應，對于所有免疫治療一項重要的關注就是安全性。在抗PD-1試驗中有三位患者（占治療人數的1%）死于試驗藥物引起的肺炎。總體而言，11%的患者有嚴重的副作用。

“如果我們能夠擺脫我們曾看到的重大不良反應事件，幫助到更多的患者，那么免疫治療就可能改變游戲規則，”加州南舊金山基因技術（Genentech）公司研究腫瘤學副總裁Ira Mellman說。

Genentech公司和其他機構的研究人員正在測試相似的靶向PD-1配體（PD-1L）的治療。PD-1L是腫瘤細胞表達一種PD-1結合配體。Mellman預計靶向PD-1L或可通過瞄準腫瘤，同時讓T細胞自由結合阻止自身免疫反應的分子從而減小副作用。

目前尚不清楚為何某些癌癥似乎比其他的對阻斷PD-1的藥物能產生更好的反應。盡管在近期大部分試驗中抗PD-1治療對于結腸癌沒有產生效應，在較早期的實驗中，這種治療還是曾對一位結腸癌患者起作用。Topalian說這位患者在4年后仍生存良好。她補充說鑒別出一種能夠預測哪些患者會對治療有反應的生物標記是當務之急。“我們真的覺得我們只是抓住了這一藥物潛能的皮毛，”她說。