Nature子刊：癌癥轉移的新機制

日期：2012-05-31 08:01:30

癌癥研究人員知道不同的腫瘤類型只會擴散到特異的、偏好的器官已超過一個世紀。然而直到現在沒有人能夠確定器官特異性轉移這一所謂1889年提出著名的種子和土壤（seed and soil）理論的具體機制。

近日來自康奈爾大學威爾醫學院、紀念斯隆-凱特林癌癥中心的研究人員和他們的合作者組成的一個研究小組獲得的一些新細節有可能幫助闡明這一假說，他們提出了一種調控癌癥轉移的新機制，提供了新的診斷和治療潛力。

研究結果在線發表在近期的《自然醫學》（Nature Medicine）雜志上，揭示了黑色素瘤細胞如何釋放小的“胞外體”（ exosome）囊泡（vesicle）（像“泡泡”樣的微粒子充滿了大量不同的分子例如蛋白質和核酸）遷移至骨、肝臟、肺和腦的機制。這一細胞物質與器官融合到一起，建立了一個適宜腫瘤細胞擴散的環境。

研究人員說這些危險的癌癥胞外體具有多種效應，例如觸發炎癥、促進血管滲漏和“教育”骨髓祖細胞參與很快到來的轉移級聯事件。

研究人員說這些胞外體在血液中循環（因此很容易測量以及獲得）有可能為癌癥診斷、預后和治療提供優勢。

“胞外體的圖譜可用于許多方面——幫助早期檢測癌癥，預測患者腫瘤的侵襲性和對化療或其他治療的反應性，以及在常規方法之前了解癌癥復發或擴散的風險，”David C. Lyden博士說。Lyden現為紀念斯隆-凱特林癌癥中心兒科神經腫瘤學家、康奈爾大學威爾醫學院兒科學和細胞與發育生物學副教授、兒科心臟病學副教授。

康奈爾大學威爾醫學院醫學副教授、紀念斯隆-凱特林癌癥中心副主治醫生Jacqueline F. Bromberg 博士說：“我們相信每種腫瘤類型都有其自己的胞外體蛋白圖譜代表著不同的腫瘤亞型。這些胞外體蛋白將用于預測哪些患者，包括初次確診數十年后發病的人，未來將有可能具有轉移性疾病的風險。

Lyden博士和Bromberg博士是該文章的共同資深作者。

這項研究的主要作者、康奈爾大學威爾醫學院兒科學系分子生物學講師Hector Peinado博士說新研究表明有效的癌癥治療必須是多層次的。“如果，在未來，我們能夠找到一種途徑控制骨髓細胞的‘教育’，以及癌癥患者中腫瘤胞外體的釋放和含量，我們就能夠遏制和減少癌癥的擴散，提高患者的生命和生存質量。”

不只是垃圾袋

Lyden博士和同事們長期致力解碼生成“預轉移微環境”（ pre-metastatic niche）的生物化學過程。“預轉移微環境”這一在遠端器官中的位點預備為從原發腫瘤擴散的細胞提供營養中心。他們首先確定了骨髓源性細胞（BMDCs）對于這一微環境的形成至關重要。在這一研究中，他們試圖了解促使BMDCs在這一微環境中發揮功能的信號。他們觀察了胞外體，這種由所有細胞分泌的微泡結構長期以來被認為僅僅是細胞的垃圾袋用于傾倒使用過的蛋白質。然而近期，有研究發現胞外體包含RNA，包括癌細胞中的核酸。由于其明顯的診斷潛力，研究人員對于胞外體的興趣不斷增長。

研究人員們有興趣向知道黑色素瘤出芽釋放的胞外體是否真的參與了癌癥過程，他們發現確實如此，且在很大程度上。

“從原發腫瘤釋放出來，來自黑色素瘤的胞外體與遠端轉移器官和淋巴結的細胞融合到一起，調控血管滲漏和炎癥，從而促進形成預轉移微環境形成增進未來的轉移性生長，”Lyden博士說。

根據Peinado所說，一些胞外體蛋白通過胞外體傳遞至BMDCs，在那里它們能夠重編程或“教育” BMDCs參與轉移級聯事件。“我們發現由高度轉移性腫瘤生成的一種稱為MET的癌蛋白被包裝到了預轉移胞外體中。這些腫瘤胞外體循環、融合并傳遞它們的信息，包括MET癌蛋白，到諸如骨髓細胞之類的大量細胞處轉而助長促轉移表型。