研究發(fā)現(xiàn)一藥物抗癌新機制
日期：2012-05-31 08:01:08
來自中科院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所，上海南方模式生物研究中心的研究人員發(fā)表了題為“Onconase downregulates microRNA expression through targeting microRNA precursors”的文章，發(fā)現(xiàn)了抗惡性間皮瘤藥物Oncon ase的抗癌新機制，這為完善了Onconase的抗癌作用機理，為Onconase的更加合理、有效、安全用藥提供了科學依據(jù)。相關成果公布在Cell Research雜志在線版上。
文章通訊作者是生物化學與細胞生物學研究所劉默芳研究員，第一作者是喬萌和祖立東，參與研究的還包括上海南方模式生物研究中心王慶誠教授。劉默芳研究組主要研究方向是非編碼RNA的功能、作用機制及應用。這項研究得到了國家科技部、國家基金委、中國科學院及上海市科委的資助。
Onconase是從北方豹蛙卵或胚胎中提取的一種核糖核酸酶，是RNase A超家族中最小的成員，目前已被歐盟、澳大利亞和美國FDA批準作為罕見病藥物（Orphan drug）用于惡性間皮瘤臨床治療使用。因接觸石棉是其主要誘因，惡性間皮瘤也俗稱為石棉癌，該惡性腫瘤預后極差，至今尚無有效的治療措施。
Onconase特異性地誘導癌細胞凋亡，而對正常細胞的毒性較低，對非小細胞肺癌、乳腺癌等的臨床試驗目前也正在進行中。然而，作為一種很有前景的抗腫瘤藥物，Onconase的細胞毒性機理尚不完全清楚。
在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)Onconase對惡性間皮瘤細胞的miRNA表達具有普遍下調(diào)作用，而對細胞中一些oncomiR（如miR-155和miR-21）的下游靶基因如socs1、pten、pdcd4等腫瘤抑制基因有明顯上調(diào)作用。
有趣的是，該工作發(fā)現(xiàn)Onconase降解miRNA 前體，而對miRNA成熟鏈無明顯作用；與之一致的是，Onconase抑制Dicer對miRNA前體的加工、降低Dicer生產(chǎn)成熟miRNA。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，Onconase對miRNA前體的切割位點偏好于U-G和U-U。
鑒于miRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用，這項研究了Onconase抗癌活性的一種新機制，完善了Onconase的抗癌作用機理，為Onconase的更加合理、有效、安全用藥提供了科學依據(jù)。
豹蛙酶（ranpirnase，商品名為Onconase）是目前全球正在研究的100種新藥之一。它是一種抗腫瘤藥，屬于核糖核酸酶A超家族。它由104個氨基酸殘基組成，是已知的胰核糖核酸酶超家族成員中最小的單結構域蛋白。它的核糖核酸酶活性低，細胞毒性較強，在體內(nèi)外對多種腫瘤細胞具有顯著殺傷作用。
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