《細(xì)胞》解析基因沉默的關(guān)鍵蛋白
日期：2012-05-29 08:25:03
來自冷泉港實(shí)驗(yàn)室，HHMI等處的研究人員發(fā)表了題為“The structure of human Argonaute-2 in complex with miR-20a”的文章，解析了一種結(jié)合在RNA上的人類蛋白三維原子結(jié)構(gòu)，其上的這段RNA片段能“指導(dǎo)”蛋白沉默基因，這種蛋白就是有名的Ago2（Argonaute-2）蛋白，它在RNA干擾過程中扮演了一種關(guān)鍵的調(diào)控作用，這一重要成果公布在Cell雜志在線版上，目前可以免費(fèi)下載。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是冷泉港實(shí)驗(yàn)室結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Leemor Joshua-Tor，這位女科學(xué)家在結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域所獲成果頗豐，與清華大學(xué)施一公教授是同年選上HHMI研究員的。
對(duì)于這一成果，她表示，“關(guān)于人類Argonaute-2蛋白的結(jié)構(gòu)，以及其與RNA向?qū)еg的相互作用的詳細(xì)信息，極大的促進(jìn)了我們對(duì)于這種蛋白生物學(xué)機(jī)制的理解”，“這些人類Argonaute與重要RNA結(jié)合的精確結(jié)構(gòu)信息，能助力基礎(chǔ)研究——理解基因的功能，以及促進(jìn)RNAi技術(shù)的發(fā)展——RNAi可以作為臨床應(yīng)用的一種治療策略。”
細(xì)胞內(nèi)某個(gè)基因要發(fā)揮作用，需要其DNA首先拷貝成mRNA，然后這種轉(zhuǎn)錄信息利用細(xì)胞蛋白合成機(jī)器，翻譯成蛋白質(zhì)，但是當(dāng)一個(gè)Argonaute-2蛋白結(jié)合到向?qū)?/SPAN>RNA小片段上的時(shí)候——這種RNA小片段有可能是短小的干擾RNA，或者是miRNAs，就會(huì)攔截mRNA分子。這種向?qū)?/SPAN>RNA能作為定位裝置，幫助Argonaute-2蛋白靶向mRNA。
幾年前，Joshua-Tor與冷泉港實(shí)驗(yàn)室等處的同事： Gregory Hannon合作，發(fā)現(xiàn)Argonaute蛋白是由不同結(jié)構(gòu)域部分組成的，就像是把分子剪刀，能沉默靶標(biāo)mRNA。他們分析的Argonaute蛋白來自一種能在極端高溫下生存的古細(xì)菌：Pyrococcus furiosus。
“但是我們還不了解其中Argonaute活性的生物學(xué)功能，以及機(jī)制”，Joshua-Tor說，“因此我們接下來聚焦于高等生物中這種蛋白的結(jié)構(gòu)，比如哺乳動(dòng)物中的Argonaute蛋白，這些生物中Argonaute功能和靶標(biāo)確認(rèn)的相關(guān)信息，可以從文獻(xiàn)中獲取。”
結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)，人類Argonaute-2蛋白總體結(jié)構(gòu)與結(jié)構(gòu)域組成，和古細(xì)菌中結(jié)構(gòu)相似，其中miRNA錨定在mid和PAZ結(jié)構(gòu)域末端，在結(jié)合槽（binding groove)中形成k轉(zhuǎn)折（k-turn）。而且這種miRNA的結(jié)合顯著提高了Argonaute-2蛋白的穩(wěn)定性，使其能保持穩(wěn)定的蛋白構(gòu)象。
研究人員推測向?qū)?/SPAN>RNAs指導(dǎo)的Argonaute-2蛋白活性，已經(jīng)進(jìn)化成最大形式的互惠，從而保證蛋白-RNA復(fù)合物長期存在。這種長期存在的特性對(duì)于許多生物學(xué)進(jìn)程來說十分重要。
