新晉院士Science子刊癌癥治療新靶標

日期：2012-05-11 08:39:47

5月1日，美國科學院公布了最新當選的院士名單，Chang Yuan是今年幾位引人注目的華人科學家之一，其從2002年至今擔任匹茲堡大學病理學教授，致力于研究癌癥病毒學，發現了人類四種不同癌癥的病毒因子。她的實驗室曾成功開發了一項新技術來識別人類癌癥病毒，并在2008年發現了引起Merkel細胞癌(Merkel Cell Carcinomas，MCC)的Merkel 細胞多瘤病毒(MCV)。

近日，Chang Yuan與同為新晉院士的匹茲堡大學微生物學和分子遺傳學系Patrick S. Moore教授共同領導研究團隊在動物研究中鑒別出了Merkel細胞癌的致癌病毒激活的一個分子，并證實可利用這一分子選擇性殺傷該腫瘤細胞。這一治療將很快在患者中開展測試。相關論文發布在《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）雜志上。

Merkel細胞癌是一種好發于老年人及免疫系統較弱人群的皮膚癌癥，該病臨床診斷比較困難，腫瘤廣泛切除為該病的主要治療方法，然而在手術切除后仍易局部復發，也可遠處轉移，在皮膚源性腫瘤中，它的死亡率最高。

Moore博士指出：“這項研究工作顯示了基因組學確定癌癥分子根源的速度，并指出了通向合理的靶向治療的途徑。自1971年美國國家癌癥法案（National Cancer Act）通過至今，研究人員一直在致力發現引發腫瘤形成的潛在問題。”

2008年，該研究小組首次在Merkel細胞癌中發現了新的Merkel 細胞多瘤病毒。在一年內，他們又證實這種病毒是該疾病大多數情況下導致腫瘤形成的原因。在全球有五分之四的健康成年人感染MCV，它們通常不會引起任何癥狀。

Chang Yuan 博士說：“病毒存在于皮膚細胞中，在大多數情況下不會造成損害但是當這一病毒發生突變時，就能導致癌癥。在美國每年新增的1500個Merkel細胞癌病例大多數是由于MCV感染引起。

研究團隊接二連三地設計了一系列測試來鑒別病毒誘導的Merkel細胞癌，開始揭示出促進腫瘤形成的生物化學信號通路。在他們最新的項目中，他們“敲除“了一個稱為T抗原的關鍵病毒蛋白，發現MCV直接升高了一種稱為survivin的細胞蛋白表達。

研究人員說Survivin可以防止細胞死亡和支持細胞分裂。他們發現一種名為YM155的藥物可以再次關閉survivin基因，在試管中是一種極其有效的MCC細胞殺傷者，并能夠抑制試驗小鼠中構建的人類腫瘤的生長。相比之下，篩選的其他1360種藥物，包括大多數常見化療藥物均不能在患者體內以通常水平殺傷MCC細胞的同時防止腫瘤生長。其中一種藥物能在培養皿中殺傷腫瘤細胞，但是對于小鼠體內的MCC腫瘤卻毫無影響。但它仍然是一個有前景的候選藥物因為它有可能在人體中有更好的活性，且它是現成可用的。

YM155這一由Astellas公司制造的仍處于試驗階段的抗癌藥物將有望在未來的6個月內開展多中心臨床試驗以確定它對于MCC患者的治療效應。這一試驗將由匹茲堡大學醫學院助理教授Hussein Tawbi博士和John Kirkwood教授領導。

通常情況下，癌癥的病因或是癌癥藥物的靶點都是最初已知的，因此在過去數十年大多數治療都是通過試錯法（Trial and error）。大多數的治療會同時影響健康組織和癌細胞，導致副效應限制安全給藥劑量。新研究反之是一種“合理“的藥物研究，病毒引起的潛在細胞缺陷是首次通過遺傳研究而被發現，然后再測試靶向這一過程的藥物。在胚胎發育過程中Survivin非常必要，然而對于健康成體細胞則并非如此，YM155對小鼠沒有顯示毒性作用。

Moore指出：“科學家們現在能夠利用人類遺傳學快速地解答諸如癌癥之類的復雜問題。在不到五年的時間內，我們從對MCC知之甚少到了解了它的確切病因，現在我們正在設計新的精確靶向、較低毒性的治療策略。”