諾獎得主Cell特寫文章：miRNA新角色

日期：2012-05-10 08:26:28

來自麻省理工，霍德華休斯醫學院的研究人員發表了題為“Roles for MicroRNAs in Conferring Robustness to Biological Processes”的綜述文章，探討了小分子RNA（miRNAs）如何應對復雜波動的外界環境，緩沖機體生物學網絡功能。這篇宏觀統籌文章公布在Cell雜志上，并作為前言特寫文章推薦，目前文章免費閱讀。

領銜撰寫這篇文章的是1993年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者、美國麻省理工學院（MIT）教授、前美國總統科技顧問Phillip A. Sharp教授，Sharp教授是分子生物學和生物化學領域的著名科學家，于1977年發現了真核基因中的RNA剪接現象，并因此與Richard J. Roberts共同獲得1993年諾貝爾獎。目前，Sharp教授致力于對癌癥的系統生物學研究，包括癌癥相關基因表達的分子生物學研究和RNA剪接機理的研究。

面對環境和遺傳的波動變化，生物系統采用了各種不同的機制來維持其功能。目前有越來越的證據表明，miRNAs作為一種基因表達轉錄后抑制因子，能通過加強轉錄過程，以及減少異常轉錄，從而幫助增強生物進程的強健性（Robustness）。并且這種分子也參與了一些網絡作用，這有助于防止轉錄拷貝數量的隨即波動。

所謂強健性是指生物體面對遺傳和環境變異所表現出來的表型相對不變的能力，這些能力活性對于機體正常發育，生理功能，死亡，以及進化具有重要的影響，因此Sharp教授與另外一位研究人員共同撰文，探討了這些miRNAs促進動物系統正常功能方面的一些例子和規則。

MicroRNAs (miRNAs)最早是在上世紀90年代初，Lee和Wightman等通過在線蟲中分析發育時間突變體首次發現。但直到2001年后，才出現了集中研究這些調控性RNAs的專門領域，隨后科學家們在線蟲、果蠅和哺乳動物中鑒別出大量內源表達的小RNAs。在此后的10年里，miRNA生物學研究獲得了令人矚目的關注，取得了飛速的發展。

miRNAs最先被發現的功能之一是其在發育轉化中的幫助作用。來自全球的科學家們通過果蠅，魚類，小鼠中的基因表達分析，發現miRNAs及其靶標常常會出現組織互斥RNA表達，尤其是來自同一祖先的相鄰組織。這說明miRNAs能通過抑制遺漏轉錄（leaky transcripts），加強轉錄的基因表達程序。

有趣的是這種模式不僅適用于轉錄，也適用于選擇性剪接，比如說果蠅能在腸道，大腦和表皮上表達原肌球蛋白-1（tropomyosin-1）的一種細胞質亞型，但是肌肉中卻不會出現，并且這種亞型會被肌肉特異性的miRNA：miR-1靶定。相比之下，三種肌肉表達的亞型卻缺乏miR-1結合位點，而且這種特性保守性強，在整個脊椎動物中都有。因此這種能產生細胞質腸道/大腦/表皮亞型，卻在肌肉細胞中缺失的錯剪接事件，也許能通過miRNA介導的抑制作用糾正。

2009年，麻省理工的研究人員對斑馬魚胚胎進行了細胞類型敏感基因表達譜分析，發現這并不是一種鮮明的互斥模式，而是一種非關聯miRNAs和其靶標重疊表達傾向，這說明miRNAs并不只是通過轉錄調控加強了模式，而是具有更多主要的作用。事實上，在斑馬魚中，強轉錄，廣泛表達的肌動蛋白轉錄能通過肌肉特異性miRNAs進行空間調控。

作為緩沖劑，miRNAs能調控同一信號通路的激活因子和抑制因子，比如在斑馬魚中，miR-430既調控Nodal信號途徑中Nodal的同源基因Squint，也調控Squint的抑制因子Lefty。當miR-430表達水平下降時，Nodal信號的增強會因為它的抑制因子表達升高而受到制約。而當miR-430基因缺失時，斑馬魚胚胎對Nodal配體的很小的波動也會非常敏感。因此，有些miRNA象miR-430一樣同時調控激活和抑制因子來降低它們的絕對濃度，調控它們的相對水平來維持最優的信號效果，同時避免了意想不到的有害的信號波動。