Cell：miRNA與癌癥（二）
日期：2012-03-26 08:28:29
疾病往往是由于對生理和病理應激作出的異常或不適當的反應所致。在過去的10年里，大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)參與調控了這些情況下的細胞行為。在3月16日的《細胞》（Cell）雜志上，來自德克薩斯大學西南醫學中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson發表了題為“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章，綜述了miRNA調控應激信號的新興原理，并運用這些概念理解了miRNA在疾病中的作用。
上接：Cell：miRNA與癌癥（一）
事實上，越來越多的人認識到癌癥自身代表了一種細胞壓力狀態。癌細胞經歷DNA損傷、非整倍性、廣泛的蛋白錯誤折疊和積聚，以及代謝重編程誘導的長期壓力。代謝重編程可以加速細胞生長但也會導致活性氧和其他有毒中間產物積聚。壓力誘導的信號通路的代償活性，以及原癌基因激活或抑制基因失活引起的促有絲分裂和促存活信號的持續激活決定了最后的結果，使得癌細胞不同于非轉化細胞，從而為miRNA在這樣的病理學環境下驅動強大的選擇性的表型輸出提供了機會。
整合進信號通路的miRNAs在癌細胞中發揮著至關重要的作用，這一點已得到了廣泛的證明。p53腫瘤抑制因子網絡的重要組成元件miR-34家族成員或許是這一信號調節功能最好的代表（圖2A）。從癌癥生物學的角度來看，p53可能是迄今發現的最重要的應力傳感器。在這樣的遺傳毒性壓力或癌基因過度活躍的情況下，p53直接轉激活miR-34a和miR-34b/miR-34c轉錄元件，隨后介導某些對p53激活的細胞應答，包括細胞周期阻滯和凋亡。致癌信號通路也利用miRNAs作為它們促腫瘤發生程序的效應器，舉例來說MYC癌基因（圖2A）通過誘導miR-17-92簇，來促進了細胞增殖、存活和腫瘤血管發生。這些miRNAs的獲得或喪失因此或是增強或是損害了癌細胞中關鍵信號通路的活性。
（A）miR-34家族成員和miR-17-92簇分別在p53 和 Myc信號通路中發揮信號調控因子的功能。
（B）miR-16負調控促有絲分裂信號多重元件，發揮抑制性信號調節功能。
（C）miR-146a通過NF- B信號激活，然后抑制NF- B上游激活因子,負反饋作用于該信號。在這里，miR-146a抑制了可導致腫瘤形成的過度NF- B活性。
（D）Let-7, miR-21和 miR-143/145簇參與了對執行細胞轉化程序激活例如NF- B, KRAS和 MYC等癌基因的起作用的正反饋回路
（E）miR-26可以雙重抑制促癌靶蛋白(cyclins D2 和 E2)以及抗癌靶蛋白(PTEN)。這些相反的活性使得miR-26根據環境對腫瘤形成起正向或負向的影響效應。
miRNAs還可以充當信號調控子通過逐步促進癌癥相關信號通路重要元件來影響腫瘤生物學。例如miR-15a/miR-16-1簇可靶向CDK6, CARD10和CDC27等幾個因子，促進細胞周期進程。敲除這些眾所周知存在于血液腫瘤和實體瘤中的miRNAs預計將增強癌細胞對多種促有絲分裂刺激的增殖響應。
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