Cell：miRNA與癌癥（一）
日期：2012-03-26 08:25:18
疾病往往是由于對生理和病理應激作出的異常或不適當的反應所致。在過去的10年里，大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)參與調控了這些情況下的細胞行為。在3月16日的《細胞》（Cell）雜志上，來自德克薩斯大學西南醫學中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson發表了題為“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章，綜述了miRNA調控應激信號的新興原理，并運用這些概念理解了miRNA在疾病中的作用。
上接：Cell：miRNA的生物合成與功能
miRNA與癌癥
最初表明miRNAs在人類疾病中發揮重要作用的數據來自于癌細胞的miRNA功能研究。幾個因素促成了在這一病理背景下早期評估miRNA的重要性。首先，20世紀90年代初科學家們最早發現的miRNA是線蟲中的lin-4 和let-7，當它們喪失功能時，誘發了腫瘤生物學的某些方面。在lin-4 和 let-7突變體中，特定的干細胞譜系無法在幼蟲的適當階段發生分化，維持了早期階段的分裂特性，并在進入成蟲階段后繼續發生細胞分裂。隨后，研究人員在果蠅中發現了調控細胞增殖和凋亡的miRNAs，進一步確定了這些調控RNAs與癌癥相關信號通路之間的關聯。同時Croce和同事們開展的一項開創新研究表明在慢性淋巴細胞白血病（CLL）中miR-15a/16-1簇頻繁缺失，表明這些miRNAs充當了腫瘤抑制因子。這些研究發現隨后引發了近10年癌癥中miRNAs功能的集中性研究。
現在基于成百上千的表達分析研究，科學家們已清楚地知道相對于正常組織，腫瘤普遍地顯示了miRNA表達模式失控。miRNA表達模式為腫瘤分類和預測提供了有用的信息。然而，由于miRNA在許多情況下呈高度細胞類型特異性表達，對這些分析研究的結果還必須慎重地解析，因為在癌細胞中miRNAs的明顯失調有可能只是反映了相比于正常組織，腫瘤中存在多種不同的細胞群。這一告誡強調了開展嚴密的功能試驗直接評估miRNA功能獲得與喪失對腫瘤細胞行為影響的至關重要性。現在大量這樣的試驗在人類癌細胞系、遺傳工程小鼠中和多種情況下開展，證實miRNA的活性顯著地影響了腫瘤發生發展。例如，在小鼠中轉基因表達miR-155或miR-21就可以觸發淋巴瘤形成。相同的，在小鼠造血祖細胞中表達miR-17-92簇可以加速Myc誘導的B細胞淋巴瘤形成，體外敲除這一miRNA位點則可誘導Myc驅動的淋巴瘤細胞凋亡。與此相反，系統導入選擇性miRNAs包括let-7、miR-26a、 miR-34a和 miR-143/145則可以抑制體內的腫瘤進展。再加上表明不同類型腫瘤中這些miRNAs存在調節失控的表達研究數據，將這些miRNA基因與癌細胞中循環擴增或敲除連接到了一起的基因組數據，可以確信是特異的miRNAs可以充當原癌基因和腫瘤抑制因子。
癌細胞中miRNA功能獲得和喪失的巨大效應與在線蟲和小鼠中敲除miRNA研究結果相比差別顯而易見。如上所述，很少會在無壓力的動物中出現明顯的表型。此外，在許多情況下，傳導抗癌miRNAs似乎只選擇性地影響了腫瘤細胞生長和生存，而正常的細胞則不受這些效應的影響。這些研究結果表明瘤性轉化代表了一種對miRNA介導活性敏感性增強的狀態。那么為什么癌癥環境內miRNA失調的表型效應會如此強大，miRNAs在癌細胞中的活性與在非轉化細胞中的活性有什么差別？一種簡單的解釋認為miRNA介導的調控表型效應在壓力情況下獲得了增強。
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