Cell頭條：癌癥端粒酶動力學

日期：2012-02-27 08:23:51

端粒是真核生物染色體末端的一種特殊結構，近年來有研究表明端粒酶與腫瘤之間存在密切關系，這指出了治療腫瘤的一種可能性，因此引起人們的重視。2月17日《Cell》雜志以“Telomerase Dynamics in Cancer”為題，介紹了癌癥端粒動力學研究的相關進展，相關的三篇文章分別指出了抗端粒酶療法的療效，以及端粒如何影響癌癥基因組的。

在絕大多數惡性腫瘤中，端粒酶都會特異性表達，因此科學家們提出可以以端粒、端粒酶為靶點，通過抑制癌細胞端粒酶活性或直接抑制端粒延長、穩定，從而使細胞無法連續增殖，繼而進入衰老途徑，直至死亡。但是也有研究證明，端粒酶活化并非是腫瘤細胞中獨特的現象，在正常細胞中也觀察到端粒酶活化。那么到底針對端粒酶的抗端粒酶療法（Antitelomerase Therapy）能否起作用呢？

來自美國德州大學MD安德森癌癥中心，著名的腫瘤學專家Ronald A. DePinho教授領導其研究組成員，在Cell雜志上接連發表兩篇文章，分析了抗端粒酶療法的作用及機制。

研究人員設計了一種可誘導性端粒酶逆轉錄酶亞基等位基因的Atm缺失小鼠模型，利用這一模型分析癌癥發育、進展和治療過程中的端粒危機、端粒酶復活和端粒酶消除。結果他們發現，當端粒功能失效的時候，端粒酶重激活可以幫助細胞越過檢測端粒功能異常的檢測點，促進腫瘤生長，而當端粒酶失活后，由于檢測點重新恢復作用，腫瘤生長就會減緩。

但是隨后，當腫瘤細胞又獲得了ALT（端粒延長替代機制，alternative lengthening of telomeres），就能通過同源重組維持端粒的長度，從而利用線粒體和氧化防御機制開始轉錄，其中研究人員發現ALT的腫瘤細胞中一種與線粒體功能密切相關的蛋白：PGC-1β會過量表達，因此如果敲除這一因子，以及SOD2，ALT的腫瘤細胞就會減慢生長。

這項研究指出了腫瘤細胞對端粒酶抑制的可能反應，將有助于判斷預測抗端粒酶療法的療效，并且開發靶向端粒酶和這些適應性耐藥機制的藥物。

在另外一篇文章中，研究人員通過癌癥比較基因組學分析，發現在端粒功能喪失之后，恢復端粒酶的活性將會促進小鼠前列腺腫瘤向骨轉移。

端粒受損會導致基因組不穩定，從而促進癌癥的生長，但是這些惡性腫瘤常常通過端粒酶的過表達，重新建立了基因組的穩定性。研究人員通過實驗針對端粒功能喪失進行了分析，證明端粒功能喪失的腫瘤細胞中端粒重激活，將導致完全的惡性擴散，這提出了一種新機制：細胞發生癌癥相關基因組事件，將會使之獲得新型腫瘤生物學功能。

去年，DePinho教授研究組還通過活化端粒酶，成功逆轉了端粒酶缺陷小鼠的衰老癥狀。他們基因插入的方法在端粒酶啟動子區導入4-羥基他莫西芬（4- hydroxytamoxifen）誘導的端粒酶基因。在不存在他莫西芬的情況下，小鼠由于缺乏端粒酶，端粒縮短，很快表現出衰老癥狀。出現嗅覺衰退、腦部縮小、不育、腸部和脾臟受損等疾病。給衰老小鼠使用他莫西芬2個月，充分恢復細胞內的端粒酶活性后，衰老癥狀明顯發生逆轉，甚至雄性小鼠恢復了生育能力。本研究充分表明：合適地激活端粒酶能抗衰老，延緩衰老的發生。