Cancer Res：擴(kuò)散癌細(xì)胞變形記

日期：2012-02-24 13:33:46

眾所周知，為了能夠擴(kuò)散癌細(xì)胞必須改變自身使其能夠脫離原腫瘤病灶，然后才能擴(kuò)散至遠(yuǎn)端器官。近日來自美國康奈爾大學(xué)維爾醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們續(xù)寫了這一故事，揭示出了接下去發(fā)生的一些關(guān)鍵事件，即轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞如何逆轉(zhuǎn)上述過程，重新變身為能夠形成新病灶的腫瘤的過程。他們的研究發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表在《癌癥研究》（Cancer Research）上。

在這篇文章中，研究人員證實(shí)一個被稱作versican的蛋白質(zhì)在乳腺癌的擴(kuò)散過程中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。當(dāng)研究人員在小鼠中阻斷versican功能時，發(fā)現(xiàn)乳腺癌無法將癌細(xì)胞種植到肺臟中形成第二腫瘤病灶。

種子和土壤

“癌細(xì)胞種植除了原發(fā)性病灶，還需要提供準(zhǔn)備接納的土壤，”紐約長老會醫(yī)院/康奈爾醫(yī)學(xué)中心胸外科學(xué)部主任、康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院胸外科教授Nasser Altorki說。

癌癥研究者一直相信癌癥發(fā)生擴(kuò)散的前提條件，是它的“種子”必須首先在遠(yuǎn)端器官中找到能確保其茁壯生長的合適“土壤”。他們提出一種假說即癌細(xì)胞通過一種稱之為上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的過程形成種子，在這一過程中癌細(xì)胞會喪失與原發(fā)腫瘤病灶其他細(xì)胞的粘附，更加容易發(fā)生移動，可能夠通過血流轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端器官。

然而對于接下來會發(fā)生什么，科學(xué)家們一直都只是停留在猜想階段。科學(xué)家們推測細(xì)胞可能經(jīng)歷了一個稱為間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）的逆轉(zhuǎn)過程，在這一過程中癌細(xì)胞種子變身為上皮細(xì)胞接觸新組織，并融入到新器官中。然而科學(xué)家們對于MET與EMT之間存在的異同卻知之甚少。

在這篇文章中，Mittal博士和同事們對自發(fā)性乳腺癌的模型小鼠進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)原發(fā)性乳腺腫瘤向骨髓衍生的造血細(xì)胞發(fā)送了一條信號促使其遷移到了小鼠的肺臟。“這似乎就是癌細(xì)胞種植所需要的土壤，”Mittal博士說。

那么癌細(xì)胞又是如何利用這一“土壤”來幫助自身種植呢？研究人員發(fā)現(xiàn)在這些骨髓細(xì)胞中有一種亞型表達(dá)了versican蛋白，versican蛋白使得癌細(xì)胞在遷移至肺臟后能夠變身為上皮細(xì)胞。原發(fā)性腫瘤在肺臟中為自身構(gòu)建了微環(huán)境促進(jìn)轉(zhuǎn)移。MET不僅是癌細(xì)胞自身具備的特性，也是肺臟中微環(huán)境與癌細(xì)胞發(fā)生獨(dú)特的互作的結(jié)果。

在接下來的實(shí)驗(yàn)中，研究人員通過向骨髓中注入siRNAs沉默versican基因的方法，證實(shí)抑制versican可阻斷MET，抑制肺臟中腫瘤生長。

“新研究發(fā)現(xiàn)不僅幫助我們了解了乳腺癌是如何轉(zhuǎn)移至肺臟的，同時也幫助我們找到了有可能阻斷這種致命性擴(kuò)散的新途徑，”文章的資深作者、Vivek Mittal博士說。Mittal博士現(xiàn)在是康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院Neuberger Berman肺癌實(shí)驗(yàn)室主任，以及胸腔外科中心細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)系副教授。

Mittal 博士說：“這是一個令人激動的發(fā)現(xiàn)，深入到了我們從未涉及的領(lǐng)域。我們知道超過90%的癌癥相關(guān)死亡患者均是由于癌癥從原病灶擴(kuò)散所致，而目前臨床使用藥物均不能有效靶向轉(zhuǎn)移病灶。”

文章的共同作者、康奈爾大學(xué)乳腺癌研究項(xiàng)目主管、實(shí)體瘤服務(wù)中心主任、醫(yī)學(xué)系教授Linda T. Vahdat 說：“這項(xiàng)研究結(jié)果的一個關(guān)鍵性發(fā)現(xiàn)就是解析了轉(zhuǎn)移的整個過程——這對于治療癌癥患者具有至關(guān)重要的意義。

Altorki表示這項(xiàng)重要的研究初步揭示了癌癥轉(zhuǎn)移的機(jī)械基礎(chǔ)，這不僅局限于乳腺癌，也可能適用于其他類型的癌癥。