JEM：卵巢癌研究揪出免疫系統的“叛徒”

日期：2012-02-22 08:29:47

侵襲性卵巢癌起初作為惡性細胞受到人體免疫系統的嚴格監控，直到它們突然性地、無法預知地轉化成轉移性的腫瘤。來自美國賓夕法尼亞大學威斯達研究所（Wistar Institute）的科學家們的新發現證實卵巢癌并非通過擺脫免疫系統的控制，而是借助免疫系統中的樹突狀細胞支持了腫瘤的逃逸。研究結果表明通過靶向患者自身的樹突狀細胞有可能修復人體的免疫系統。

威斯達癌癥中心腫瘤微環境和轉移項目負責人，副教授José R. Conejo-Garcia說：“我們的模型表明在相對較長的時間里，癌癥都受到免疫系統的嚴格監控，然而一旦它們嶄露頭角，便會呈指數趨勢增長。更重要的是，我們證實除去免疫系統中的這些樹突狀細胞，我們就能逆轉這一效應，使我們的免疫系統重新識別卵巢癌。”

他們的研究結果將發表在《實驗醫學雜志》（Journal of Experimental Medicine）的三月刊上，目前已可通過在線獲取。該研究代表科學家們首次成功嘗試在小鼠卵巢癌模型中模擬了人類卵巢癌的腫瘤微環境。從本質上講，該模型復制了人類卵巢癌的炎癥環境。更加精密的模型為研究人員提供了了解、預防和治療腫瘤的良好的工具。

卵巢癌是女性罹患的最具致命性的癌癥類型之一。根據美國國家癌癥研究所統計，今年約有21,990名婦女確診罹患卵巢癌，其中將有15,460人會因此病而喪生。由于卵巢癌的早期通常不顯現出明顯的臨床癥狀，許多婦女直到癌癥晚期才被確診，從而錯失治療最佳時期。

Conejo-Garcia 說：“盡管我們看到在過去的40年里，大多數癌癥的生存率都有所增高，然而從上世紀70年代至今卵巢癌的生存率卻僅有輕微的改善。我們構建出卵巢癌模型，對這些腫瘤如何獲得侵襲特性，逃逸免疫系統獲得了更好的理解。”

根據Conejo-Garcia所言，他們的模型演示出了局部的卵巢腫瘤轉變為侵襲性轉移疾病的過程。

Conejo-Garcia 說：“你可以看到，如果卵巢發生癌變，直到某一瞬間它突然爆發指數增長才會被識別。我們的數據表明這一刻的關鍵事件是，作為腫瘤微環境的重要組成部分的樹突狀細胞發生了表型改變。”

在健康組織中，樹突狀細胞的功能是作為報警系統提醒適應性免疫系統警惕潛在威脅。樹突狀細胞作為抗原呈遞細胞，將外源或致病性的分子（稱為抗原）呈遞給白細胞，使其對感染，或腫瘤生長做出應答。在卵巢癌微環境中，樹突狀細胞還可以誘導免疫系統攻擊腫瘤細胞，抑制其生長。直至，樹突狀細胞轉變立場。

Conejo-Garcia 說：“我們看到樹突狀細胞自身發生了改變，這一改變使得腫瘤能夠在極短時間內進展為絕癥。有趣的是，腫瘤自身仍然具有免疫原性，它們仍然能夠激發免疫反應。只不過是樹突狀細胞竭力抑制了其他抗腫瘤免疫細胞，主要是T細胞的作用。”

Conejo-Garcia和他的同事們的研究發現向R.D Schreiber 提出“癌癥免疫編輯（cancer immunoeditting）”新理論提出了挑戰。免疫編輯假說認為疫系統不但具有排除腫瘤細胞的能力，而且還具有促進腫瘤生長的作用。癌細胞在機體內發生、發展是一個免疫系統與癌細胞相互作用的動態過程。在這個過程中，免疫系統在清除一些腫瘤細胞的同時，也對另一些腫瘤細胞的生物學特性（如腫瘤的抗原性）進行重塑（Reshape），也即所謂的“免疫編輯”。被免疫編輯過的腫瘤細胞惡性程度越來越高，對免疫攻擊的抵抗力越來越強，直至最終摧毀機體的免疫系統，造成腫瘤細胞的惡性生長并擴散。

在這篇文章中，研究人員發現在疾病早期除去樹突狀細胞會加速腫瘤擴增，然而在晚期除去樹突狀細胞則會延遲腫瘤進展。Conejo-Garcia表示，他們的研究結果表明癌癥的進展是由于免疫系統自身，特別是樹突狀細胞改變所致，而非腫瘤的免疫原性喪失。

目前，Conejo-Garcia和同事們開發了一套策略對“叛變”的樹突細胞進行重編程。在即將發表在《Cancer Research》雜志的論文中，研究人員演示了如何利用合成RNA分子來扭轉樹突狀細胞，恢復它們的腫瘤抑制能力。