癌癥治療新靶標USP15
日期：2012-02-22 08:29:19
現任西班牙瓦爾德希伯倫大學腫瘤研究所(VHIO)轉化研究中心主任和加泰隆尼亞先進研究所（ICREA）教授的Joan Seoane博士，多年來領導研究小組主要從事膠質母細胞瘤的分子機理研究工作。近日，該研究小組在鑒別了一種名為USP15的蛋白分子特征后，證實它在癌癥中發揮了關鍵性的作用。這一研究發現在線發表在2月19日的《自然醫學》（Nature Medicine）雜志上。
研究人員證實USP15通過激活TGFβ信號通路促進了癌癥進展。TGFß在膠質母細胞瘤中扮演了一個極其重要的致癌因子的角色，通過發揮強大的免疫抑制功能使得腫瘤能夠逃逸宿主免疫系統的攻擊。此外，TGFβ還可充當血管生成因子誘導血管生成，促進腫瘤侵襲，激活癌癥干細胞，并可誘導某些腫瘤轉移。
USP15：TGFβ鏈式反應核心“生物恒溫器”
Seoane博士研究小組揭示USP15酶充當了TGFβ鏈式反應的活化因子。在腫瘤中，USP15基因擴增會導致TGFß異常激活，使USP15-TGFß軸失去調控。
USP1調控TGFβ的活性的方式，與恒溫器調控溫度非常相似。當TGFβ活性過高時，USP15抑制其活性；而TGFβ活性過低時，USP15又轉而提高其活性，以求將TGFβ維持在最佳的活性水平。
蛋白質的穩定性可通過泛素的清除或積聚來進行調節，泛素決定哪些分子需要清除。這一過程受到去泛素化酶( deubiquitinating enzyme, DUBs)的精確調控，例如USP15就能對某些生理條件下蛋白質的正常水平起決定性的作用。通過這種方式，USP15參與調控和調節了TGFβ受體穩定性，從而影響了信號的活化。
在某些腫瘤中當基因突變使得USP15基因擴增或酶生成過量時，問題就出現了。恒溫器發生故障，僅能感知“冷”，于是導致了TGFβ信號通路過度激活。由于在其他類型的癌癥諸如乳腺癌、卵巢癌等均發現有USP15基因激活，因此表明這一現象并非僅存在于膠質母細胞瘤中。
Joan Seoane博士解釋說：“當我們在一種人類膠質膜細胞瘤模型中抑制USP15時，證實TGFβ活性受到了抑制，腫瘤形成終止。USP15調控了腫瘤進展，在癌癥中發揮了關鍵性的作用。
DUBs：靶向治療的一條新途徑
有時候科學家們發現了有潛力的高效治療靶標，然而受到它們的生物化學特征限制無法將其運用到藥物開發中去。“一般情況下，酶——尤其是去泛素化酶(DUBs)例如USP15，可輕易使其失活，因此是理想的治療靶標，”Seoane說：“我們的研究結果為改善癌癥患者的治療帶來了新希望。
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