C-KIT的新功能及其醫學轉化意義
日期：2012-02-08 08:45:19
干細胞因子受體C-KIT是一種受體酪氨酸激酶，在造血干細胞、肺干細胞、肥大細胞、生殖細胞、黑素細胞、星形間質細胞及胃腸間質細胞等的生存、增殖和抗凋亡過程中發揮重要作用，其突變與白血病、胃腸間質瘤等惡性腫瘤的發生密切相關。但是，C-KIT賦予癌細胞逃逸凋亡的機制仍不清楚，如何針對C-KIT開展有效的靶向療法也亟需進一步研究。日前，《美國國家科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS）發表了由中國科學院動物研究所、廣州生物醫藥與健康研究院、上海血液學研究所、解放軍總醫院、第二炮兵總醫院的合作研究成果，揭示了C-KIT的新功能及其醫學轉化的意義。
在這篇論文，作者巧妙地運用抑制C-KIT內吞的化合物戴納索爾（Dynasore）、蛋白酶體抑制劑硼替佐米(bortezomib)和酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼作為化學探針，研究了C-KIT內吞與癌細胞凋亡的關系，發現C-KIT可與熱休克蛋白Hsp90β結合并使其發生磷酸化，而磷酸化的Hsp90β又與凋亡觸動因子Apaf-1結合，抑制其活化“凋亡劊子手”Caspase-3的功能，使癌細胞逃逸凋亡。硼替佐米則可使C-KIT發生內吞并在溶酶體發生降解，使Hsp90β解離并發生去磷酸化，導致被扣押的Apaf-1釋放出來并與細胞色素C結合，活化Caspase-3。在白血病干細胞中，活化的Caspase-3并不能引起明顯的凋亡，但其可對融合蛋白AML1-ETO及AML1-ETO9a進行切割，產生具有腫瘤抑制活性的剪切片段，后者抑制全長融合蛋白的功能，使白血病干細胞發生凋亡。在白血病小鼠模型中，硼替佐米顯示出顯著的治療作用，顯示出這種療法的臨床應用價值。
中國科學院動物研究所的方海同和張波博士是本文共同第一作者，周光飚研究員和上海血液學研究所陳竺、陳賽娟院士是本文的共同通訊作者。該研究得到科技部國家重點基礎研究973計劃、國家自然科學基金和中國科學院知識創新重點項目的資助。
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